近年来，新药的不断涌现，为复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）提供了多个新治疗方案。作为新一代蛋白酶体抑制剂（PI），卡非佐米选择性共抑制β2+β5，可更强地抑制蛋白酶体，ASPIRE研究数据也验证了卡非佐米联合方案可显著改善RRMM的长期生存和生活质量¹，提示了卡非佐米联合新药有望能充分发挥PI类药物的治疗基石作用，从而改善患者的生存。

第66届ASH年会于2024年12月7日-10日在美国圣迭戈召开，大会公布了多项卡非佐米联合新药方案的最新研究进展。值此之际，医脉通特邀浙江大学医学院附属第一医院杨敏教授分享RRMM的最新治疗进展并展望PI-based方案未来前景。

医脉通：近年来，新药的不断涌现为MM患者提供了新选择，请您结合临床经验，谈谈新药的快速发展为RRMM治疗领域带来了哪些改变？

杨敏教授：随着新型药物如新一代免疫调节剂（IMiDs）或PI等的出现，MM患者的5年生存率和生活质量在不断地改善，且患者的耐受性良好¹。新一代IMiDs可与E3连接酶结合，两项Ⅰ期临床研究分别验证了CELMoD（CC-220）和Mezigdomide（CC-92480）均有效改善RRMM的生存²。对于新一代PI类药物，卡非佐米能高选择性地结合蛋白酶体，目前已在中国获批上市，可及性较高，而其他新型PI如Marizomib和Oprozomib等仍处于临床前或Ⅰ期临床研究²。

同时，CD38和SLAMF7在恶性浆细胞表面高表达，是MM治疗潜在靶点。多项临床研究已验证靶向CD38或SLAMF7的单克隆抗体在MM中的疗效和安全性²。此外，作为RRMM的治疗新选择，双特异性抗体够激活T细胞，从而诱导肿瘤细胞的裂解和死亡。目前已有多个关于靶向BCMA×CD3双特异性抗体的临床研究²。对于CAR-T疗法，靶向BCMA的CAR-T治疗已在国内外获批上市用于治疗RRMM，而两个抗原靶点联合如BCMA×CD19和靶向GPRC5D等CAR-T细胞也进入了临床试验³。

医脉通：尽管新药不断研发，PI仍是MM治疗的基石。作为可及性较高的新一代PI，卡非佐米联合方案的探索也逐渐多样化。本次ASH年会上公布了一项Ⅰ期研究的最终分析结果，您如何看待卡非佐米联合方案在RRMM中的疗效及安全性？

杨敏教授：本次ASH大会公布了一项Ⅰ期临床研究³，纳入了19例既往接受过1-3线治疗的RRMM患者，通过3+3剂量递增设计和队列拓展，确定Ⅱ期研究中Belantamab Mafodotin（Belamaf）的推荐剂量并评估Belamaf联合卡非佐米、来那度胺和地塞米松（KRd）在RRMM中的疗效和安全性。研究中分别有6例和13例患者接受1.4 mg/kg和1.9mg/kg的Belamaf治疗。53%患者具有高危细胞遗传学异常。在使用1.4 mg/kg Belamaf治疗的6例患者中，仅1例患者出现剂量限制性毒性（DLT），为4级血小板减少，而1.9mg/kg组未报告任何DLT⁴。

中位随访16.1个月的疗效数据显示，所有患者均达≥部分缓解（PR），≥非常好的部分缓解（VGPR）率和≥完全缓解（CR）率分别为73.7%和52.6%，高危患者的≥VGPR率为62.5%。10^-5和10^-6阈值下的最小残留病（MRD）阴性率分别为52.6%和36.8%。随着随访时间的延长，患者的缓解可进一步加深，共计9例患者达到严格意义的完全缓解。安全性数据显示，常见的不良反应为非特定的眼部疾病、视物模糊、疲劳和低钾血症等⁴。研究结果显示，Belamaf联合KRd在高危等RRMM中疗效确切，耐受性良好。

医脉通：随着PI联合方案的研究不断深入，您认为在RRMM治疗领域中，未来该如何更高效地利用PI-based方案，以最大化疗效？

杨敏教授：新一代PI卡非佐米具有高选择性、不可逆结合的四肽环氧酮结构，能有效克服硼替佐米耐药。ASPIRE研究1数据显示，相较来那度胺联合地塞米松（Rd）方案，KRd方案可显著延长RRMM患者的中位总生存期（48.3个月 vs 40.3个月，P=0.0045），并显著提升患者健康相关生活质量，耐受性良好。此外，卡非佐米联合创新药也具有良好的疗效和安全性特征⁴。为了追求更高的MRD阴性率和更长生存，未来卡非佐米可联合不同的创新药物如Belamaf、Elotuzumab⁵等。

同时，MM治疗期间，持续地监测具有重要意义。临床医生需定期评估患者的疗效，如通过影像学、血液学等指标监测疾病的进展和缓解情况，并根据患者的疗效评估结果，及时地调整治疗方案。一旦患者出现疗效不佳或严重的不良反应时，可考虑更换为新一代PI如卡非佐米、Marizomib、Oprozomib和Delanzomib等或调整药物的剂量和频率。

杨敏 教授

浙江大学医学院附属第一医院，主任医师

CSCO骨髓瘤专家委员会第一届委员

中国抗癌协会血液病转化委员会常委兼秘书长

中国女医师协会第一届靶向专业专委会委员

浙江省抗癌协会血液肿瘤委员会委员

浙江省抗癌协会第一届肿瘤临床药学专委会委员

中国女医师协会血液专委会秘书兼青年委员会副主任委员

国家食品药品审评中心国家级核查员

获得浙江首届“优秀青年副主任医师”称号

负责国家自然基金、浙江省自然基金、省科技厅级课题一项。从事多发性骨髓瘤，B细胞淋巴瘤亚专科方向。先后参加多项国家项目等重大课题的研究工作。在Hematologica、British Journal of Hematology、Biomolecules、Front Oncol、Leukemia Lymphoma等杂志发表多篇论文。作为主要参与人获得浙江省科技进步奖三等奖、浙江省医药卫生科技进步奖二等奖

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