第66届美国血液学会（ASH）年会于2024年12月7日至10日在加利福尼亚州圣迭戈举行。ASH年会每年都会吸引全球多个国家的血液学家参会，分享并探讨血液领域的创新理念及最新科学与临床研究成果。本次ASH年会公布的贝林妥欧单抗联合化疗治疗新诊断标危儿童ALL的口头报道^[1]受到广泛关注，全文也已经于12月7日发表于The New England Journal of Medicine^[2]。为此，特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）竺晓凡教授对这项研究进行深入解读。

研究背景

B细胞急性淋巴细胞性白血病（B-ALL）是最常见的儿童癌症，尽管整体治愈率较高，但B-ALL复发仍是儿童癌症相关死亡的主要原因。通过进一步加强传统化疗强度未能进一步提高治愈率，同时带来较大毒副反应。已有研究表明贝林妥欧单抗治疗可以改善儿童B-ALL预后。同时E1910研究显示，将贝林妥欧单抗加入标准化疗可以显著提高新诊断成人B-ALL的无复发生存率和总生存率。而将贝林妥欧单抗加入儿童新诊断B-ALL化疗方案的预后尚不清楚。AALL1731（NCT03914625）是一项国际随机对照3期随机试验，旨在确定新诊断、国家癌症研究所（NCI）标准风险（SR）儿童B-ALL，两个非连续周期的贝林妥欧单抗（15 mg/m²/天 IV连续28天）添加到化疗中是否能提高患儿无病生存期（DFS）。

研究方法

AALL1731研究招募新诊断NCI SR（诊断时1-10岁、WBC＜50000/ul）B-ALL患儿，3药诱导治疗后，根据复发风险将患者分为3个风险组：SR-良好（SR-Favorable）、SR-平均复发风险（SR-Avg）、SR-高复发风险（SR-High）。SR-Favorable患者非随机接受标准化疗。SR-Avg患者根据诱导治疗后高通量测序检测的微小残留病（HTS MRD）进一步分层，HTS MRD不可测得的患儿非随机接受标准化疗，可测得患儿随机接受化疗或者贝林妥欧单抗联合化疗。SR-High患儿巩固治疗结束后流式细胞术（MFC）检测MRD <0.1%的患儿随机接受化疗或贝林妥欧单抗联合化疗；MFC MRD在0.1-1%的患儿非随机接受贝林妥欧单抗联合化疗；MRD≥1%的患儿从方案中剔除。

2个周期贝林妥欧单抗分别被插入到中期维持I之前和之后，治疗方案图如下：

研究主要终点为无病生存期（DFS）；其他终点包括总生存期（OS）、复发；不良反应。

研究结果

截至2024月6月30日，共有1440例SR患者随机分组，患者基线无显著差异。835例SR-Ave组患者随机分组（417例接受贝林妥欧单抗联合化疗，418例仅接受化疗），605例SR-High患者随机分组（301例接受贝林妥欧单抗联合化疗，304例仅接受化疗）。中位年龄4.4岁，53.7%为男孩。

中位随访2.5年，对比化疗组，贝林妥欧单抗联合组3年DFS率显著提升，为96.0±1.2% vs. 87.9±2.1%（HR 0.39，单侧p＜0.001）。DFS的显著提升远远超出预先设定的中期疗效停止标准（p＜0.0044），数据和安全监测委员会建议提前终止随机化。SR-Avg患者中，贝林妥欧单抗联合组vs 化疗组3年DFS率为97.5±1.3% vs. 90.2±2.3%（HR 0.33，95%CI 0.15-0.69）。SR-High患者中，贝林妥欧单抗联合组vs 化疗组3年DFS率为94.1±2.5% vs. 84.8±3.8%（HR 0.45，95%CI 0.24-0.85）。

贝林妥欧单抗联合组DFS改善得益于复发率显著下降，贝林妥欧单抗联合组vs 化疗组预估的3年累计复发率（CIR）为3.3±0.8% vs 11.8±1.6%（p＜0.0001）。SR-Avg患者中，贝林妥欧单抗联合组vs 化疗组3年CIR为2.5±0.9% vs. 9.8±2.0%（p=0.002）。SR-High患者中，贝林妥欧单抗联合组vs 化疗组3年CIR为4.3±1.4% vs. 14.4±2.7%（p=0.002）。

事后亚组分析发现，在男/女、不同种族中、CNS状态、所有细胞遗传学风险组以及无论诱导治疗结束时MRD状态如何，贝林妥欧单抗联合组DFS均优于化疗单药组。

75例复发患儿中69例（92%）检测了CD19表达，100%患儿复发后仍表达CD19。

贝林妥欧单抗耐受性良好，无患者在贝林妥欧单抗治疗期间死亡，细胞因子释放综合征（CRS）、癫痫、≥3级败血症在贝林妥欧单抗治疗周期较为罕见，0.3%患儿在首个周期发生≥3级CRS，0.8%在首个周期发生≥3级癫痫，0.2%在首个周期发生脑病。

研究结论

这项随机研究确定了在新诊断儿童SR B-ALL中，无论是复发平均风险还是更高风险，将贝林妥欧单抗加入化疗方案中显著改善DFS率，将贝林妥欧单抗加入新诊断儿童B-ALL是一个重大突破，并成为新的治疗标准。

专家点评

竺晓凡教授：过去40年中，儿童B-ALL的整体预后有了显著改善，总生存高达90%，但仍有15-20%患儿复发。多药联合化疗方案因毒性大，难以进一步提升疗效，如何进一步改善新诊断儿童ALL的预后，降低复发率，减少不良反应，亟待疗效更好、毒性更低的新型治疗方法。

当前免疫治疗的快速发展已经改变了儿童ALL的治疗格局。随着贝林妥欧单抗在新诊断高危儿童ALL的临床试验日益增多，其治疗阶段已经从复发难治走到了一线治疗。一项澳大利亚白血病和淋巴瘤工作组开展的ALL09研究^[3]将贝林妥欧单抗持续输注28d代替部分巩固化疗，对比ALL06研究数据，显著提升第79天MRD阴性率，提高3年RFS率、3年OS率。正在进行中的Ⅲ期随机对照AIEOP-BFM ALL2017研究^[4]数据表明针对高危患儿，2个周期贝林妥欧单抗替代部分高强度巩固化疗对比传统化疗组，显著降低特别关注不良事件和严重不良事件的发生率（10.3％ vs 22.8％，P＜0.001；0 vs 5.2％，P＜0.001）。一项国际多中心Ⅱ期研究^[5]在interfant-06化疗基础上加入1个周期贝林妥欧单抗治疗，提高2年DFS率和2年OS率（81.6% vs 49.4%；93.3% vs 65.8%）。以上多个研究证实，贝林妥欧单抗用于高危儿童B-ALL一线治疗可显著改善患者生存，降低毒副作用。针对标危ALL患儿，贝林妥欧单抗治疗的意义尚未明确。该随机对照研究首次在NCI标危复发平均风险和高风险患儿中证实，贝林妥欧单抗加入到化疗骨架可以显著提升DFS，并且在各个亚组患儿中都有所改善。该研究3年DFS率达96%，与报道的预后良好的患儿达到相当的水平。并且联合方案耐受性良好。该研究结果提示免疫治疗联合化疗打破了多药化疗的疗效瓶颈，具有重要意义。

国内各大协作组也在积极开展贝林妥欧单抗联合化疗治疗新诊断儿童B-ALL的临床试验，CCCG协作组也计划在新诊断患儿巩固阶段加入贝林妥欧单抗治疗，以降低患者复发，减少传统化疗毒性，改善患者生存。新兴免疫疗法加入化疗方案骨架，将改变儿童B-ALL整体治疗模式，众多研究结果值得期待。

竺晓凡 教授

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）临床首席专家，主任医师，博士研究生导师

天津市有突出贡献专家，中国抗癌协会小儿血液肿瘤专业委员会候任主委

天津市医学会儿科分会血液学组组长

天津市小儿肿瘤专业委员会副主委

《中华儿科杂志》《中华血液学杂志》等杂志编委

荣获国家自然科学二等奖、天津市自然科学一等奖、五洲女子科技奖、宋庆龄儿科医学奖等奖项

承担国家级及省部级课题多项；发表论文百余篇，以第一作者、通讯作者在《Nature Genetics》《JAMA Oncology》《Lancet Oncology》《Nature Cell Biology》《Nucleic Acids Research》《Blood》《BJH》等杂志发表论文多篇

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