前言
备受瞩目的肿瘤学盛会——2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）于12月6日至8日在新加坡盛大召开。本次大会汇聚全球顶尖专家，重磅发布多项国际临床研究的最新成果，为肿瘤领域的科学进展和临床实践注入新的动力。
在本次大会上，中山大学附属肿瘤医院方文峰教授口头报告了RATIONALE-309研究3年随访结果，表明免疫联合化疗一线治疗可为复发或转移性
图1 方文峰教授在大会现场做口头报告
医脉通：在今年ESMO ASIA大会上，RATIONALE-309研究公布了
方文峰教授：RATIONALE-309研究是一项全球、双盲、Ⅲ期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌的疗效和安全性。在此前的中期分析中，该研究达到了其主要终点，相比于安慰剂联合化疗，替雷利珠单抗联合化疗在复发或转移性鼻咽癌患者中显示出具有统计学显著性和临床意义的无进展生存期（PFS）优势。
经过40多个月的随访，结果显示，患者的PFS与此前披露的PFS一致。实验组的中位PFS为9.6个月（7.6-11.6），显著优于对照组的7.4个月（5.6-7.6），HR为0.53（95%CI，0.39-0.71）。此次更新的总生存期（OS）数据更为成熟，实验组的中位OS为45.3（33.4,-NE）个月，对照组为31.8（25.0-NE）个月，HR为0.73（95%CI，0.51-1.05）。在三年生存率方面，实验组为55.6%，对照组为46.4%，接近统计学显著性。
图2 PFS结果
图3 OS结果
值得一提的是，该研究在中国进行，对照组患者在化疗进展后允许交叉接受免疫治疗。通过两个统计模型进行交叉校正，结果显示OS的获益是一致的，这一数据支持一线使用免疫治疗联合化疗可以为患者带来OS获益。
图4 调整交叉治疗的影响后患者的OS获益情况
我们还评估了免疫治疗在复发或转移性鼻咽癌中作为一线治疗是否优于二线治疗。通过第二次无进展生存期（PFS2）衡量，更新的数据表明，实验组的中位PFS2达45.3（31.5-NE）个月，对照组的为20.5（13.9-27.2）个月，HR为0.51（95%CI，0.34-0.75）。实验组相对于对照组显著延长了PFS2，表明一线免疫治疗优于二线治疗。
图5 PFS2结果
此外，我们还对能够预测鼻咽癌患者对免疫治疗反应的生物标志物进行了探索。目前，PD-L1表达等免疫治疗的疗效预测生物标志物，仅适用于免疫单药的预测，对于免疫联合化疗的预测效能有限。于是，我们收集了患者的组织标本，对肿瘤免疫微环境相关基因进行检测。通过基因富集分析，我们发现肿瘤微环境中聚集的T细胞、B细胞和活化的DC细胞与OS获益显著相关。特别是热肿瘤信号和高表达B细胞标志物与更好的OS获益相关。
图6 生物标志物探索结果
总体而言，经过长期随访，RATIONALE-309研究支持替雷利珠单抗联合化疗作为复发转移鼻咽癌患者的一线治疗方案。期待未来的研究能够进一步验证这些结果，并找到免疫治疗获益的优势人群。
医脉通：在鼻咽癌传统化疗的基础上，加用免疫治疗是否会对治疗整体安全性和不良事件管理模式产生明显的影响？基于您的实践经验，患者在治疗中的实际体验如何？
方文峰教授：RATIONALE-309研究的安全性分析显示，经过长期随访，结果与既往报道的PD-1抑制剂联合化疗的安全性数据一致。主要的不良事件以血液毒性为主，3级及以上的不良事件在实验组和对照组之间无显著差异。免疫相关的不良事件大多为低级别（1级或2级），这与其他PD-1联合化疗的结果相符。实验组中3级及以上的不良事件发生率为4.5%。这些结果表明，免疫治疗联合化疗在复发或转移性鼻咽癌中的应用是可行的，且安全性可控。
表1 安全性分析
医脉通：免疫治疗已经在鼻咽癌领域取得了优异的成果，您认为复发转移性鼻咽癌的治疗目前还存在哪些尚未解决的问题和挑战？未来的探索方向有何趋势？
方文峰教授：对于免疫治疗在复发或转移性鼻咽癌中的探索，在我看来，有两个主要方向值得关注。首先，在现有的治疗方案和策略下，患者的总体生存率和预后仍然不尽如人意，尤其是5年OS率。通过将传统的化疗方案优化为靶向治疗联合化疗，或者将传统的免疫单药治疗优化为双靶治疗或双免治疗，有可能进一步提升一线治疗的效果，从而转化为最终的OS获益。
其次，对于免疫治疗耐药的情况，我们需要探索新药和新方案来克服耐药性。这包括研发新的化疗药物和新型的免疫检查点抑制剂，以及探索不同免疫检查点抑制剂之间的多种联合治疗策略。
总体而言，无论是一线治疗还是二线治疗，我们都需要探索出更多的新药和新方案，以进一步提升患者的疗效，使患者能够长期获益，甚至将癌症转变为一种慢性病。
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