氧化应激在牙周炎影响全身疾病过程中的作用研究
2025-05-21 来源:现代口腔医学杂志

作者:马浩楠,吉林大学口腔医院牙周病科;于维先,吉林大学口腔医院老年口腔科

 

慢性牙周炎是最常见的口腔疾病之一,影响着全球约50%的成年人口。它是一种由细菌及其毒素引起的慢性感染性疾病,会逐渐影响牙齿支持组织的完整性,最终导致牙齿的松动和脱落;此外,牙周炎还与几种慢性疾病有关,如心血管疾病、II型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、慢性肾病肝损伤。牙周组织的破坏可能是由于机体对牙周细菌及其代谢产物产生了不适当的免疫反应。

 

大量研究表明,氧化应激是牙周炎的病理生理机制之一,并且根据Sun等人报道指出线粒体氧化应激的增加可加重牙周炎。氧化应激通过释放活性氧破坏脂质、蛋白质和DNA在内的多种生物分子从而导致机体损伤。本文将氧化应激、牙周炎、全身系统性疾病三者联系起来,旨在探讨牙周炎对全身疾病的作用机理。

 

1.氧化应激

 

氧化应激是一种错综复杂的双向生理过程,不仅赋予免疫系统应对微生物和细胞内信号的能力,同时也是导致脂质、核酸和蛋白质受损的病理机制之一。这种受损主要源于机体内生成的活性氧(reactive oxygen species,ROS)与抗氧化剂之间的失衡。作为一种高度活跃的氧代谢副产物,ROS在多种细胞活动中扮演着不可或缺的角色。

 

在正常情况下,ROS和抗氧化剂之间相互平衡不会导致组织损伤;但当炎症发生时,ROS的产生急剧增加,通过氧化脂质、蛋白质和DNA来启动细胞组织损伤,或者通过产生次级反应物种来诱导各种细胞反应,最终导致细胞坏死或凋亡。

 

ROS引起组织损伤的机制包括直接的生物分子损伤、核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信号的上调和细胞死亡。其中氧化应激主要从DNA碱基的氧化、蛋白质的不可逆性修饰以及脂质过氧化这三个方面造成生物分子损害。因此,如何有效地保护机体免受氧化应激带来的损伤是目前研究的热点之一。

 

2.氧化应激与牙周炎

 

据多项研究所示,氧化应激与牙周组织的破坏密切关联。一项针对30名慢性牙周炎患者和30名牙周健康对照者的唾液样本进行分析的研究表明,牙周病患者唾液中的氧化应激生物标志物如丙二醛(malondialdehyde,MDA)和8-羟基脱氧鸟苷(8-hydroxy-2 deoxyguanosine,8-OHDG)水平较高,并且氧化应激参数水平与牙周恶化和探诊出血程度呈线性相关。

 

在牙周炎发生的过程中,牙周病原体会募集和激活中性粒细胞,中性粒细胞则通过释放大量的ROS来吞噬病原体。但过量的ROS可引起氧化应激,干扰细胞周期进程,诱导牙龈成纤维细胞凋亡。此外,ROS还作为细胞内信号转导分子促进破骨细胞的形成,导致牙槽骨吸收和牙周组织损伤。

 

有研究发现,当暴露于低浓度ROS的条件下,人牙周膜成纤维细胞会发生增殖和分化,然而当ROS浓度较高时,可能会对牙周膜细胞产生细胞毒作用。Lian等人研究表明,经过脂多糖处理后,牙周膜成纤维细胞内的ROS水平显著升高,从而引发炎症小体的生成。

 

另外,体内实验结果表明,抗氧化剂对牙周炎大鼠的牙槽骨丢失和附着丧失具有显著的缓解作用。以上研究显示牙周炎和氧化应激的关系密切,牙周炎触发了氧化损伤的机制,氧化应激影响了牙周炎的发生发展,进一步加重了牙周组织的损伤。

 

3.氧化应激影响牙周炎相关的全身系统性疾病中的机制

 

牙周炎是一种慢性炎症性疾病,其产生的毒力因子能够进入血液中,引发全身炎症反应,从而对心血管疾病、糖尿病、慢性肾病和肝损伤等多种系统性疾病产生不良影响。最近一些研究表明牙周炎与多种全身系统性疾病的发生和发展有关,但牙周炎与系统性疾病之间相互联系的相关机制至今并没有确凿的结论。

 

1) 氧化应激与心血管疾病

 

氧化应激对心血管疾病的影响是当前研究的热题。多项相关证据显示,ROS不仅可以通过引发多种肥大信号导致心肌细胞外基质的重构和凋亡,还可攻击负责心肌收缩-兴奋偶联的蛋白质进而损害心肌的收缩功能。一项对处于不同心衰阶段的犬进行氧化应激生物标志物水平测定的研究结果发现,它们血清中的抗氧化标记物水平与心衰程度成反比,提示氧化应激在心衰过程中扮演重要角色。

 

最近的研究表明,氧化应激在牙周炎和心血管疾病之间有着密切的关系。当牙周微生物通过体循环进入血管壁时,会引发暂时的全身性血管炎症,表现为血管内皮收缩增加,而这往往是心血管疾病的前奏。

 

在一项动物实验中表明,牙周感染可能通过炎症和氧化反应而影响心脏,并且应用咖啡酸苯乙酯可有效减轻牙周组织炎症负担,同时减轻心脏组织的氧化应激损伤。近期国内学者研究发现,小鼠在接种牙龈卟啉单胞菌后,其头臂动脉干中炎症、细胞凋亡以及超氧自由基的水平显著升高。而后在牙龈卟啉单胞菌与人主动脉细胞共培养系统中发现,受到牙龈卟啉单胞菌刺激的人主动脉细胞释放和募集大量的促炎细胞及单核细胞,并促进了凋亡相关蛋白的表达。综上,牙周炎通过氧化应激影响着心血管疾病的发生和发展,抗氧化剂的应用也有助于改善牙周组织和心血管中的氧化应激水平。

 

2) 氧化应激与慢性肾病

 

慢性肾病是以肾小球滤过减少或肾脏损伤而引起肾功能异常为特征的一种疾病,也是一个关乎全球公共健康的问题。肾脏是一个高度代谢的器官,同时也易受到氧化应激的损害。ROS通过对肾小管和血管内皮细胞造成损伤,或通过加重内皮功能障碍和肾小管转运功能紊乱,造成肾实质缺氧的状态,从而引起肾损伤

 

Badreldin H.Ali等学者研究发现,姜黄素可以增强细胞的氧化防御能力,降低腺嘌呤诱导的肾损伤,进而减少炎症反应的发生。这项结果表明,抗氧化剂在肾脏保护方面具有潜在的功效。最近有报道指出,牙周细菌及其相关产物可能穿透血流,导致肾上皮损伤;牙周炎也可能引发全身炎症进而导致肾功能损伤。此外相关研究表明使用适量的抗氧化剂番红素可以有效提升肾脏的抗氧化能力。

 

我们课题组以线粒体氧化应激为切入点,不仅发现牙周炎组大鼠肾组织病理学形态学上的改变,而且检测到肾组织内氧化应激水平升高以及肾细胞内ROS的积聚。这一研究阐明了线粒体的氧化应激机制在牙周炎诱发肾脏的损伤中的作用。以上结果表明,氧化应激是牙周炎诱发肾损伤的过程中的重要机制。

 

3) 氧化应激与II型糖尿病

 

T2DM是由于机体内的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢出现异常,从而导致血糖和血脂水平的升高,给患者的身体、心理和生存质量带来很大的影响。大量研究证据表明,氧化应激与T2DM的患病率密切相关。一项临床实验表明,T2DM患者体内的氧化应激生物标志物的水平明显升高,并且总抗氧化能力显著降低。

 

牙周炎在糖尿病人群中的高发率和严重程度已成为一个主要的全球性健康问题,糖尿病和牙周炎相互影响相互作用,氧化应激与二者之间的内在关系密不可分。Xumin Li等人在牙周炎和糖尿病的动物模型中发现,和对照组相比,牙周炎加重了局部的氧化损伤,而糖尿病导致全身氧化损伤增加。在牙周炎和糖尿病的共同作用下,局部和全身的氧化损伤会加速糖尿病牙周炎的发生和发展。

 

线粒体是ROS的主要来源和攻击目标。过量生成的ROS会诱导线粒体蛋白的氧化损伤,进而导致线粒体的结构改变和功能障碍。Sun等人明确指出,线粒体的氧化损伤会影响糖尿病牙周炎的发展进程。这项研究揭示了线粒体氧化应激及其相关功能障碍在糖尿病牙周炎病理学中的作用机制,为该领域的研究提供了全新的视角。

 

4) 氧化应激与肝损伤

 

肝脏内的多种细胞类型均参与氧化损伤的机制,导致肝脏的结构和功能异常。据研究发现,大鼠肝星状细胞中转化生长因子-β的过度激活后会刺激肝脏内的成纤维细胞产生ROS,从而启动肝纤维化的过程。在酒精性肝炎中,乙醇可能加重线粒体蛋白质、脂质和DNA的氧化损伤,引起线粒体功能下降进而诱发肝损伤。因此,氧化应激与肝损伤之间存在着密切关联。

 

此外在牙周病变中,牙周炎引发中性粒细胞产生过量的ROS,ROS随之进入血液循环,并氧化循环中的脂质。虽然循环中的过氧化脂质的毒性较低,但它会长期留在体内,逐渐影响包括肝脏在内的多个器官。Tomofuji T等人证实,与正常组相比,结扎诱导的牙周炎大鼠血液中过氧化脂质的水平较高,并且肝脏内谷胱甘肽/氧化形谷胱甘肽比值明显降低。这项研究提示我们氧化应激在牙周炎加重酒精性肝损伤的过程中发挥了重要作用。

 

5) 氧化应激与海马区病变

 

在牙周病中,促炎分子可通过体循环进入血脑屏障受损的大脑,也可通过其他途径进入血脑屏障。例如,炎症因子通过提高血脑屏障中毛细血管的通透性或利用细胞因子特异性转运蛋白破坏血脑屏障;此外,促炎分子还可通过激活大脑的内皮细胞产生如一氧化氮或前列腺素等信号分子进入大脑。

 

通过对结扎诱导的牙周炎大鼠的海马组织进行组织病理学分析及匀浆检测,发现牙周炎组8-OHdG活性、IL-1β和MDA水平较正常组显著升高,同时抗氧化标志物水平略有上升。另有研究发现,STAT3信号通路通过参与生成ROS,激活了牙周炎大鼠脑组织内的小胶质细胞和星形胶质细胞,从而引发神经炎症,最终导致大鼠的学习及记忆水平下降。上述结果提示,牙周致病菌能穿过血脑屏障进入大脑,从而引起海马区的炎症和氧化反应,并有可能导致认知功能上的改变。

 

4.结论与展望

 

综上,牙周炎会导致氧化剂和抗氧化剂之间的失衡,引发氧化应激病理损伤,这一过程不仅对牙周组织产生破坏,还可影响全身系统性疾病的发生发展。探究牙周炎与慢性疾病之间的关联对于慢性疾病的预防和治疗方面具有重大意义,可以提升人们对口腔卫生的关注,从而有助于降低牙周炎相关合并症的风险,并期望为临床提供新的治疗思路。

 

来源:马浩楠,于维先.氧化应激在牙周炎影响全身疾病过程中的作用研究[J].现代口腔医学杂志,2024,38(02):136-139.


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