慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的威胁与挑战

慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因造血干细胞移植后晚期主要并发症和死亡原因。cGVHD的发生机制复杂，是一个动态过程，可分为3个阶段：1）组织损伤引起早期炎症反应；2）胸腺损伤及T细胞和B细胞的免疫失调引起慢性炎症；3）异常组织修复和纤维化。^[1]纤维化是一种过度的组织修复过程，导致胞外基质胶原蛋白和其他分子的沉积，增加了组织的硬度并损害了器官功能。^[2]纤维化是由激活的巨噬细胞产生如转化生长因子β（TGF-β）和血小板源性生长因子α（PDGF-α）等促纤维化介质，刺激成纤维细胞活化和胶原沉积的过程。^[3]纤维化也可以受到慢性炎症的影响，例如Th17细胞产生促炎的白细胞介素17（IL-17）维持炎症反应从而激活成纤维细胞（图1）。cGVHD可以累及全身各个器官系统，包括皮肤、筋膜、胃肠道、肝脏、肺、眼、口、关节和生殖器等，各器官的纤维化可导致严重后果，降低患者的生活质量，甚至危及生命。例如，纤维化累及关节或广泛的皮肤区域，引起关节活动受限，可能导致慢性残疾；口腔、胃肠道黏膜的纤维化可能导致黏膜增厚变硬，引起吞咽和进食困难；一旦累及肺部，甚至可能导致严重威胁生命的慢性呼吸衰竭。^[2-4]严重的皮肤和肺cGVHD与移植患者的非复发死亡密切相关。^[4]纤维化是cGVHD发展过程中必然经历的重要病理阶段。^[2]本期我们将重点介绍cGVHD纤维化治疗的现状并对未来前景进行展望。

图1 cGVHD纤维化的发生机制

cGVHD纤维化的治疗现状

目前，糖皮质激素联合或不联合钙调磷酸酶抑制剂（CNI）是cGVHD常见的一线治疗方案，其中糖皮质激素的有效率仅为50%左右，而CNI治疗cGVHD的ORR仅为35%~46%，且患者普遍需要接受1-3年的免疫抑制治疗，治疗周期长。^[5,6]糖皮质激素和CNI均属于免疫抑制剂，只能抑制炎症反应而无法从根本上解决cGVHD纤维化的问题。而且，这些免疫抑制剂存在许多不可避免的不良反应，与长期使用糖皮质激素相关的有感染、肌病、白内障、高血糖、骨量减少和缺血性坏死等，与CNI相关的有肾脏毒性、低镁血症、高血压、震颤等，这些不良反应使患者无法耐受长期治疗而停药，从而可能导致疾病复发。此外，长期的免疫抑制治疗也会导致患者无法恢复免疫稳态，增加肿瘤复发或罹患新的恶性肿瘤的风险。^[6,7]

约70%的cGVHD患者因一线治疗失败或无法耐受治疗的副作用而需要接受二线治疗[8]，尽管近年来出现了如BTK抑制剂伊布替尼和JAK 1/2抑制剂等新药，但这两类药物也主要作用于cGVHD的炎症阶段，没有直接的抗纤维化作用机制。^{[9, 10]}目前cGVHD患者一旦形成纤维化，对上述治疗方案的应答均较差，以JAK1/2抑制剂芦可替尼为例，在一项III期研究中，该药治疗糖皮质激素难治cGVHD的ORR仅为49.7%，其中眼（26%）、肝脏（24.4%）和肺（8.6%）的器官缓解率更低。^[9]伊布替尼的ORR尽管可以达到67%，但仅在皮肤、口腔和胃肠道等易于管理的器官中体现出较高的应答率，在肺部和肝脏等较难管理的器官中则缺乏理想的疗效数据。[10]此外，这些新的二线治疗药物也存在较多副作用，芦可替尼治疗后发生≥3级不良事件的比例高达57%，其中最常见的包括血小板减少（15.2%）、贫血（12.7%）、中性粒细胞减少（8.5%）和肺炎（8.5%）等，另外需要注意的是有5.5%患者发生任意级别的CMV感染或再激活。^[9]研究显示伊布替尼治疗后发生≥3级感染发生率高达47.4%，其中最常见的有肺炎（21.1%）和蜂窝织炎（15.8%），此外还有10.5%的患者发生≥3级血小板减少。[11]国内外指南和共识对于cGVHD的二线治疗方法尚未形成统一的意见，目前不存在优选的二线治疗方案。[6]因此临床上亟需能够针对cGVHD纤维化机制且不产生明显免疫抑制的药物以恢复免疫稳态，从而改善cGVHD纤维化患者的临床结局和生活质量。^{[2, 12]}

新的治疗希望：ROCK2抑制剂-甲磺酸贝舒地尔逆转纤维化

rho相关的含卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）是一种蛋白激酶，它在响应各种促纤维化信号时调节肌动蛋白细胞骨架和细胞收缩性。ROCK2的激活有助于多种促纤维化的细胞反应，如上皮细胞凋亡、内皮屏障功能障碍、成纤维细胞的迁移和分化，以及细胞外基质的产生和收缩。此外ROCK2的激活还可以提升一系列促炎和促纤维化基因的表达，例如MCP-1, MMPs, TIMPs, TGFR, CTGF等（图2）。因此，ROCK2是多种促纤维化过程的关键调节者，是cGVHD纤维化的重要治疗靶点。^{[12, 13]}

图2 ROCK2位于纤维化介质的下游，驱动与纤维化相关的病理途径

甲磺酸贝舒地尔对成纤维细胞中ROCK2的抑制阻止了G-肌动蛋白聚合成F-肌动蛋白，以及心肌素相关转录因子(MRTF)对促纤维化基因表达的改变，从而抑制肌成纤维细胞的分化并预防纤维化进展（图3）。^{[12, 14]}

图3 ROCK2抑制剂甲磺酸贝舒地尔治疗cGVHD纤维化的机制

在cGVHD的临床前模型中，研究者在伴有闭塞性细支气管炎综合征（BOS）的多器官系统cGVHD模型和硬皮病cGVHD模型中对甲磺酸贝舒地尔进行了测试。研究发现，在BOS小鼠模型中，采用甲磺酸贝舒地尔治疗的小鼠细支气管周围肺部胶原蛋白的积累显著减少，这与组织中沉积的免疫球蛋白减少相关（图4）。这些数据表明甲磺酸贝舒地尔可下调cGVHD的肺部纤维化。此外，在硬皮病模型中，甲磺酸贝舒地尔治疗显著改善了皮肤cGVHD，并且皮肤病理学评分也显著降低（图5）。该研究证实甲磺酸贝舒地尔能够通过减少细支气管周围的胶原蛋白沉积和延缓硬皮病的进展并下调纤维化。^[15]

图4 KD025(甲磺酸贝舒地尔)对cGVHD小鼠肺部纤维化的影响

图5 KD025(甲磺酸贝舒地尔)对cGVHD小鼠硬皮病的影响

基于动物模型研究的结果，在后续的临床试验中，甲磺酸贝舒地尔片展现出对cGVHD纤维化的显著疗效。在其具有里程碑意义的ROCKstar研究中^[8]，纳入研究的132例cGVHD患者中，98%的患者存在中-重度cGVHD，伴有多器官受累和纤维化表现。患者中位受累器官为4个，52%的患者受累器官≥4个，受累器官包括常见器官(例如，口腔、皮肤、眼睛、关节/筋膜)和难以管理的器官(例如，肺、肝等)。分器官的疗效分析显示，在各个累及的器官中，均可见患者实现CR，且有7例患者实现了整体CR，意味着所有器官/部位的症状缓解。关节/筋膜（71%）、下消化道（69%）、口腔（55%）、上消化道（52%）应答率高，即便在临床中难以管理的肺和肝受累的cGVHD中，依然有患者实现CR，也进一步从治疗结局方面表明这些器官的纤维化得到了明显改善（图6）。在从诊断到研究入组时间≤50分位的亚组患者中观察到比全体患者更高的ORR（83%），证明了甲磺酸贝舒地尔用于cGVHD早期阶段的可能性。此外，甲磺酸贝舒地尔起效时间快，在KD025-208剂量发现的关键2a期研究中^[16]显示，75%的患者在8周以内出现缓解，而ROCKstar研究^[8]发现，患者总体中位应答时间为5周，91%的缓解发生在治疗6个月内。KD025-208研究^[16]发现，部分因累及肺部、关节/筋膜或眼部而出现缓解延迟的患者在治疗24周后也逐渐出现缓解（图7），而ROCKstar研究[8]显示患者的中位DOR为54周，44%的患者接受甲磺酸贝舒地尔治疗超过1年，由此可见坚持足够长治疗时间的重要性。

图6 ROCKstar研究不同器官ORR

图7 KD025-208研究不同器官的起效时间

甲磺酸贝舒地尔治疗闭塞性细支气管炎综合征（BOS）的汇总分析（KD025-208研究和ROCKstar研究）显示肺部cGVHD患者甲磺酸贝舒地尔治疗的ORR达32%，68%的患者LSS肺部评分得到具有临床意义的改善(与基线相比有≥10分的变化)（图8）。在这些患者中，基线肺部评分低（1分或2分）的患者治疗应答更好，提示了早期筛查早期治疗从而改善临床结局的重要性。^[17]这些研究结果充分体现出甲磺酸贝舒地尔在cGVHD纤维化治疗方面的优势，为解决目前临床上面对cGVHD纤维化患者无药可治的困境带来了希望。

图8 肺部cGVHD患者的汇总分析

cGVHD纤维化的未来治疗格局的展望

如上文所述，cGVHD在疾病的早期发展过程中就会出现纤维化，到患者出现明显纤维化症状时，往往已经陷入无药可治的困境，出现器官功能的丧失、残疾，生活质量严重下降等。ROCK2在cGVHD纤维化的发生发展中发挥关键作用，已明确成为纤维化的治疗靶点。^{[6, 12]}ROCK2抑制剂甲磺酸贝舒地尔在动物模型和临床试验中对cGVHD各器官纤维化的显著疗效，进一步证实了在治疗cGVHD和改善纤维化方面的优势。研究的结果还显示，对于cGVHD纤维化患者越早进行治疗，则越有可能获得更好的治疗应答，提示了对cGVHD患者纤维化早期干预的重要性。在面对cGVHD纤维化的挑战时，甲磺酸贝舒地尔的出现无疑为患者带来了新的希望。不仅提供了新的治疗靶点，也为临床应用找到了cGVHD纤维化治疗新的方向，从而为改善患者的生活质量，甚至挽救患者的生命提供更多可能。

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