导读

近年来，B细胞耗竭疗法在自身免疫性疾病的治疗中占有越来越重要的地位。一方面，靶向B细胞和浆细胞的单克隆抗体可有效治疗广泛的自身免疫性疾病，强调了B细胞在此类疾病发病机制中的重要性。另一方面，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法通过识别B细胞高度特异性和普遍存在的表面抗原CD19靶向B细胞，已在血液系统恶性肿瘤领域应用，其将自身免疫性疾病的治疗带入一个新时代¹。在此背景下，作为一种免疫介导的中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘疾病²，多发性硬化（MS）的治疗何去何从值得进一步深入思考。

靶向CD20单克隆抗体，为MS患者“量身定制”的B细胞疗法

MS是一种免疫介导的CNS炎性脱髓鞘疾病²。其病因尚不明确²，传统观点认为MS是一种由T细胞介导的疾病，然而，越来越多研究报道 B细胞并非“旁观者”，而是MS的“积极参与者”，在MS中发挥主导作用³。这一观点在今年的ECTRIMS 2024大会上再次被提出。B细胞及其不同亚群可通过多种途径影响MS的发病及转归，如抗体生成、细胞因子产生、异位淋巴组织生成、B细胞进入CNS以及B细胞与T细胞的相互作用等⁴。

鉴于B细胞在MS病理生理中的重要作用，B细胞耗竭疗法成为MS领域的热门研究方向，包括CAR-T细胞疗法和单克隆抗体治疗。其中B细胞相关单克隆抗体作为一种相对“成熟”的疗法在MS治疗中展现出良好的疗效和安全性。自身免疫性疾病中，B细胞相关单克隆抗体主要靶向CD20、CD19、CD22、CD38和B细胞活化因子（BAFF），其中，靶向CD20的抗体是目前应用最广泛的单克隆抗体¹。

CD20是一种跨膜离子通道蛋白，主要表达在前B细胞、未成熟B细胞、成熟B细胞以及记忆B细胞表面，在干细胞、祖B细胞、晚期浆母细胞以及浆细胞上不表达⁴。抗CD20单克隆抗体通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）作用，清除大部分致病B细胞⁴。

奥法妥木单抗是一种精准靶向B细胞的抗CD20单克隆抗体⁵，具有全人源单抗、小剂量等效、皮下给药三大创新优势。

首先，作为一种全人源抗CD20单克隆抗体，奥法妥木单抗具有较低的免疫原性，ASCLEPIOS I和II研究中，其抗药抗体（ADA）发生率仅0.2%⁶，极大程度避免了由ADA带来的药物失效和严重不良反应⁷。其次，奥法妥木单抗快速起效，且疗效持久，初始剂量后，即可快速清除大部分B细胞，治疗第4天，中位B细胞数量降至2个细胞/uL，并维持≤1个细胞/uL直至第84天（图1）⁸。全球多中心III期研究证实，奥法妥木单抗治疗3个月，患者年复发率（ARR）明显减少，并在临床研究期间年复发率持续降低⁹。使用奥法妥木单抗治疗5年，可持续降低ARR至0.031，相当于30个患者年复发仅1次¹⁰。

图1. 奥法妥木单抗20mg 治疗12周的中位B细胞数（N=284）⁸

此外，通过皮下注射低剂量奥法妥木单抗，可使淋巴系统最先接触药物，在几乎完全清除循环B细胞的同时，相对保留边缘区B细胞和滤泡B细胞（初始B细胞）的快速恢复，更好地保留免疫应答，且几乎不影响幼稚T细胞数量^11-13。

从“恶性肿瘤”到“自身免疫”，CAR-T细胞疗法初放异彩

CAR-T细胞疗法是通过基因工程将嵌合抗原受体（CAR）嵌入T细胞等免疫细胞，利用CAR的细胞外区域特异性识别抗原，并通过细胞内区域的共刺激信号（如CD28或4-1BB和CD3ζ链）激活T细胞（图2）^14,15。近年来，有关CAR-T细胞疗法的研究层出不穷，这种疗法最初是用于治疗B细胞来源的恶性肿瘤，且取得了令人鼓舞的结果，其在恶性肿瘤领域的成功应用开辟了治疗自身免疫性疾病的新途径，如系统性红斑狼疮（SLE）、重症肌无力（MG）、MS等，这些疾病的共同特征是B细胞和自身抗体在病理发生中起核心作用¹⁴。CAR-T细胞疗法能深度耗竭B细胞，包括消除自身反应性B细胞克隆，恢复正常的免疫功能，实现所谓的“免疫重置”¹⁵。

图2. CAR-T细胞的设计、生产和作用方式¹⁴

今年的ECTRIMS 2024大会上，我们同样看到了CAR-T细胞疗法的“身影”，会上公布了系列CAR-T细胞疗法应用于自身免疫性疾病的重磅研究和前沿进展。另外我们了解到，不少制药企业也纷纷投身于CAR-T细胞疗法的研发之中。科技引领未来，创新驱动发展，第二代快速CAR-T细胞生产平台——T-Charge技术平台已经被研发出来，它能够保存年轻细胞的干细胞特性，增强CAR-T细胞在体内的扩增，并将生产时间缩短至2天之内，基于这一平台生产的一款靶向CD19的CAR-T细胞疗法——YTB323已经在学术研究中显示出治疗严重难治性自身免疫性疾病的潜力。

值得注意的是，临床应用中，尽管CAR-T细胞疗法在MS等自身免疫性疾病中已经展示出良好的效果，然而更高的疗效可能意味着更大的毒性，且CAR-T细胞疗法中的T细胞具有内在的功能活性，导致其毒性更加复杂和严重，例如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）^1,14。总而言之，CAR-T细胞疗法目前仍处于早期阶段，在广泛应用于包括MS在内的自身免疫性疾病之前仍需要大型队列研究来评估其疗效和安全性¹。

专家简介

田代实 教授

➤华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科副主任，三级教授，主任医师，博士生导师

➤神经损伤与功能重建湖北省重点实验室常务副主任

➤血管衰老教育部重点实验室课题组长

➤中国医药教育协会神经免疫专委会主任委员

➤中华医学会神经病学分会神经影像协作组委员

➤中华医学会神经病学分会脑血管病学组青年委员

➤中国卒中学会免疫分会委员、脑健康分会委员

➤湖北省医学会神经病学分会神经免疫学组副组长

➤湖北省医学会神经病学分会脑血管病学组副组长

➤湖北省医学会神经病学分会青委会主任委员

➤《神经损伤与功能重建》杂志编辑部主任

➤主持国家自然科学基金项目6项，湖北省重点研发计划项目1项，骨干参与获得教育部自然科学奖一等奖一项

➤在Science Immunology、Nature Aging、PNAS(2)、Brain、JAMA Neurology、Advanced Science、Autophagy、STTT(3)、Neurology(2)、Stroke(2)等期刊上以第一或通讯作者发表SCI论文70余篇，他引次数超过6100次，H 指数30；连续三年(2021-2023)被评选为“爱思唯尔(Elsevier)中国高被引学者”

陈晟 教授

➤上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科，科副主任，主任医师，教授，博士生导师

➤中华医学会神经病学分会神经免疫学组委员

➤中国医师协会神经内科医师分会神经免疫疾病专业委员会委员

➤中国卒中学会免疫分会神经免疫学组委员

➤中国医师协会神经修复专委会神经免疫学组副组长

➤中国医药教育学会神经免疫专委会副主任委员

➤中国罕见病联盟自身免疫性脑炎专委会常委

➤上海市医学会神经内科分会神经免疫、遗传学组委员

➤上海市医师协会罕见病分会委员

➤上海市免疫学会神经内科专业委员会副主任委员

➤第四届中国医师协会杰出青年神经内科医师

➤柳叶刀主刊、Nature medicine审稿人

➤以第一作者或通讯作者在Lancet Neurology, Immunity，JAMA Neurology，Eclinicalmedicine，Radiology, Nature structural molecular biology，Brain，Annals of Neurology, Journal of Neuroinflammation, Autophagy，Neurology，Molecular Neurodegeneration，Journal of Neurology等杂志发表论著、评述或短篇80余篇。影响因子580，他引次数4320；参加编写各类专著20余部。主持国家自然科学基金4项，入选上海青年拔尖人才，上海市曙光学者，上海东方学者特聘教授

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