作者：任静宜，邓林，朱辽辽，宋扬，空军军医大学第二附属医院

近年来，基于免疫逃逸的免疫治疗成为治疗恶性肿瘤的研究热点。以程序性细胞死亡受体1(programmed death-1，PD-1)、程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1，PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4( cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)为代表的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors， ICIs)已经广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗中，并显著改善了患者预后，目前，免疫治疗已成为一种颇具前景的抗肿瘤疗法。癌痛是晚期恶性肿瘤患者常见的症状之一。美国临床肿瘤学会推荐中重度癌痛患者使用阿片类药物镇痛。目前有临床研究表明，癌痛患者在接受免疫治疗的同时，使用阿片类药物可能会影响免疫治疗的疗效。本文就阿片类药物影响癌痛患者免疫治疗疗效的研究进展进行综述。

1. 阿片类药物影响免疫功能

由于肿瘤直接刺激和肿瘤治疗副作用等原因，癌痛的总体患病率为44.5%，因此使用阿片类药物镇痛，对中重度癌痛患者来说尤为重要。由于抗肿瘤免疫疗法与传统的手术、放化疗不同，其针对的靶标不是肿瘤细胞和组织，而是人体自身的免疫系统，因此，免疫治疗需要通过患者良好的免疫功能才能发挥出最佳疗效。本节将探讨阿片类药物对机体免疫系统功能的影响。

1.1 影响固有免疫功能

固有免疫系统主要由吞噬细胞、杀伤细胞、抗原提呈细胞等组成，构成了机体抵御感染和损伤的第一道防线。既往大量研究表明阿片类药物影响机体固有免疫功能。巨噬细胞是固有免疫的核心组分。动物实验结果显示吗啡可降低脂多糖(lipopolysaccharides， LPS)诱导的巨噬细胞活力，抑制巨噬细胞的吞噬和杀菌活性。此外，小鼠腹腔注射吗啡可显著减少巨噬细胞促炎细胞因子，如白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的产生，这些细胞因子可能参与调控免疫应答中必需蛋白RelB的表达。

另一项研究进一步表明，吗啡能抑制小鼠骨髓培养物中巨噬细胞集落的形成。中性粒细胞参与机体众多病理生理过程，在抗损伤、感染和炎症中发挥重要作用。WELTERS等在小鼠损伤模型中发现，长期使用吗啡可以延迟中性粒细胞在伤口部位的招募，这表明吗啡可能在伤口愈合早期发挥免疫抑制的作用。

自然杀伤(natural killer， NK)细胞是固有免疫系统的重要组成部分，在保护机体抵抗感染和肿瘤细胞中发挥关键作用。阿片类药物通过Toll样受体4(toll-like receptor 4，TLR4)和阿片受体信号可以降低NK细胞的功能。且多项研究显示，阿片类药物对NK细胞活性的影响呈剂量依赖性，中、高剂量阿片类药物显著抑制其活性。树突状细胞是体内一种关键的抗原提呈细胞。

吗啡通过上调细胞内Toll样受体2 (toll-like receptor 2，TLR2)和核苷酸结合寡聚域2(nucleotide oligonucleotide binding domain 2，NOD2)的表达，抑制肺炎链球菌感染树突状细胞中IL-23的产生。此外，树突状细胞在激活其他类型的免疫细胞，特别是T细胞方面起着重要作用，而强啡肽A可通过与树突状细胞上表达的κ阿片受体(κ-opioid receptor， KOR)结合，改变Th1-Th2平衡，抑制T细胞增殖。

1.2 影响适应性免疫功能

适应性免疫涉及T细胞和B细胞及其产物，与固有免疫系统相似，使用阿片类药物也会损害适应性免疫系统的功能。T淋巴细胞可通过神经内分泌机制或细胞因子调控其他淋巴细胞、单核细胞和NK细胞的活动。研究显示，T细胞上表达三种阿片类受体(μ-opioid receptor， MOR；δ-opioid receptor， DOR；κ-opioid receptor， KOR)，这表明阿片类药物具有调节T细胞的能力。吗啡作为一种经典的MOR激动剂，可以导致IL-4水平显著降低，从而影响IL-4发挥抗炎作用。

此外，有研究发现Met脑啡肽(methionine-enkephalin， MENK)作为DOR的内源性配体，可以抑制T淋巴细胞的表达，尤其是大肠癌患者中属于CD4+亚群的T淋巴细胞的表达，促使肿瘤细胞逃避宿主的抗肿瘤免疫。长期使用阿片类药物能显著抑制胸腺和脾脏在内的免疫器官的功能，并抑制T细胞的增殖。

研究表明，吗啡可能通过调节JAK3/STAT5通路来缓解癌痛并抑制适应性免疫系统功能，而纳洛酮可以逆转这种抑制作用。另外，有研究者将胃癌或乳腺癌患者的血液与吗啡、舒芬太尼或芬太尼在体外培养，发现调节性T细胞(regulatory T cells， Tregs)的数量增加。Tregs上CTLA-4和PD-1 等免疫检查点分子高表达，抗体成功阻断这些分子依赖于表达CTLA-4或PD-1的Tregs的消耗，这可能影响患者对免疫治疗的响应。B淋巴细胞作为适应性免疫的另一重要组成部分，其主要功能是介导体液免疫反应，浆细胞可分泌抗体发挥强大的免疫作用。B淋巴细胞同样表达三种阿片类受体。吗啡可以直接作用于B淋巴细胞上的阿片类受体并抑制其活性。同样，研究显示，DOR激动剂可抑制IgM和IgG免疫反应。

总而言之，阿片类药物通过多种机制削弱了机体免疫系统的功能，这转而影响了机体对免疫治疗的应答。除了现有的基础研究结果外，未来还需要开展相关研究进一步确定阿片类药物对免疫功能的影响及相关机制。

2. 阿片类药物影响免疫治疗疗效

随着免疫治疗引入临床，肿瘤的治疗模式发生了根本性的变化，让晚期肿瘤患者看到了希望的曙光。但临床实践中发现，免疫治疗并不对所有患者有效。虽然阿片类药物具有免疫抑制作用，但是其是否能够影响免疫治疗疗效仍需进一步探索。

2.1 通过影响肠道菌群稳态影响免疫治疗疗效

前沿研究结果表明，肠道菌群稳态失衡可以降低ICIs治疗疗效。使用抗生素破坏肠道菌群稳态，将对ICIs有反应的肿瘤患者的粪便微生物移植到接受抗生素治疗的小鼠中，可以改善ICIs的抗肿瘤作用。对肠道菌群-免疫系统机制的深入研究表明，粪便杆菌上调CD8阳性T细胞和抗原呈递分子，因此，肠道微生物群可能是影响抗PD-1治疗的重要因素。

消化道反应是阿片类药物常见的不良反应，包括恶心呕吐、便秘和腹痛腹胀。阿片类药物可通过多种方式引起肠道菌群失衡：(1)通过抑制肠上皮保护性黏液和碳酸氢盐的分泌，破坏肠活性、延长转运时间并增加体内细菌易位的风险； (2)通过影响紧密连接蛋白的协调，破坏肠道肠上皮完整性；(3)通过改变肠道菌群组成，诱导致病性革兰氏阳性细菌增殖和胆汁解耦的细菌菌株减少。

此外，吗啡通过激活TLR2/4诱导炎症因子IL-17A和IL-6上调，而IL-17A的过表达可造成肠道屏障功能破坏，导致肠道细菌移位，激活外周免疫反应，造成细菌传播和全身炎症。以上结论表明，阿片类药物通过特定的分子模式造成肠道菌群稳态失衡，影响肠道黏膜屏障的防御能力和外周免疫，进而影响免疫治疗疗效。

2.2 通过直接促进肿瘤进展影响免疫治疗疗效

肿瘤细胞上存在阿片类受体，这些受体的激活可直接促进肿瘤细胞的生长和转移。MOR在非小细胞肺癌组织中过表达，淋巴结转移患者中MOR的表达水平是无转移患者的2倍。此外，吗啡通过MOR诱导表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor， EGFR)磷酸化，导致微血管内皮细胞中的丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase， MAPK)/细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase， ERK)信号通路的激活，进而增强肿瘤细胞的增殖和侵袭能力。

在乳腺癌和肺癌中，吗啡通过上调基质金属蛋白酶促进肿瘤细胞的侵袭和迁移；在结肠癌中，它通过上调尿激酶纤溶酶原激活物来促进癌细胞的侵袭和迁移。阿片类药物的拮抗剂可以逆转阿片类药物促进肿瘤进展的能力，例如，纳洛酮可抑制乳腺癌细胞增殖并增加其凋亡，导致小鼠肿瘤细胞生长减少。

此外，阿片类药物吗啡通过Nrf2/PTEN通路激活肺癌细胞中的MAEL，上调PD-L1、TGF-β和IL-10的同时下调IL-2的表达，促进免疫逃逸的发生。同样，DONG等发现高浓度地佐辛可以通过上调PD-L1和激活NF-κB通路，促进葡萄糖代谢从而诱导肺癌细胞发生免疫逃逸。

综上所述，免疫治疗依赖患者自身免疫功能，但阿片类药物可影响机体免疫系统发挥正常功能。除此之外，阿片类药物还影响肠道菌群的构成以及直接促进肿瘤进展，这都给免疫治疗起到最佳疗效带来了负性影响。未来还需要进一步研究以明确阿片类药物对免疫治疗疗效的影响以及直接作用机制。

3. 阿片类药物影响免疫治疗疗效的临床研究现状

CORTELLINI等发现，接受抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期肿瘤患者中，阿片类药物的使用增加了疾病进展的风险(HR=1.54，P=0.008 3)。此外，MIURA等发现在ICIs治疗期间使用阿片类药物，患者表现出较短的总生存期( overall survival， OS)(mOS:5.7个月 vs 15.9个月，P< 0.001)。另外，BOTTICELLI等对多个瘤种在内使用ICIs治疗的肿瘤患者资料进行分析，发现使用阿片类药物的患者无进展生存期(progression-free survival， PFS)和OS显著更低(mPFS:3个月 vs 19个月，P<0.000 1；mOS:4个月 vs 35个月，P<0.000 1)。同样，TANIGUCHI等发现，接受免疫治疗的肿瘤患者中，若同时使用阿片类药物镇痛，其PFS、OS显 著降低(mPFS:1.2个月 vs 2.1个月，P=0.002；mOS:4.2个月 vs 9.6个月，P=0.018)。同样，近期国内的一项研究表明，接受免疫治疗的肿瘤患者中，阿片类药物的使用给免疫治疗疗效造成了负性影响。另外，JANKU等发现，接受μ-阿片受体拮抗剂甲基纳曲酮治疗与晚期癌症患者的生存率增加相关。

上述结论均来源于回顾性研究，存在一定偏倚，阿片类药物对免疫治疗疗效造成的负性影响，未来还需要更多的临床前瞻性研究进一步证实。

4. 总结和展望

研究表明，阿片类药物通过影响患者免疫系统功能、影响肠道菌群稳态和直接促进肿瘤进展影响免疫治疗疗效。多个临床回顾性研究也显示服用阿片类药物会降低患者对免疫治疗的应答，这为临床医师用药决策的制订提供了参考，如未来可能倾向于使用对免疫治疗疗效负性影响更弱的阿片类药物镇痛。然而，阿片类药物对免疫治疗更具体的影响和直接作用机制尚未阐明。

且目前相关的临床研究是基于小样本的回顾性研究，未来可以对于一些影响患者预后的重要因素，如年龄、性别、疼痛级别、是否为术后复发、是否存在基因突变等详细分组后进行研究。再者，阿片类药物的使用剂量、时机与患者预后的关系以及与免疫相关不良反应发生率间的关系证据尚不充分，阿片类药物对免疫治疗造成的负性影响在不同癌种中是否存在差异缺乏足够的数据支持。近期也有部分研究认为阿片类药物对免疫功能具有双重调节作用，因此阿片类药物对于免疫治疗疗效的影响还存在一定争议，未来亟需对这个领域开展全方位、系统性的前瞻性研究。

来源：任静宜,邓林,朱辽辽,等.阿片类药物影响免疫治疗疗效的研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(16):3105-3110.

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