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第66届美国血液学会（ASH）年会定于2024年12月7日-10日在美国圣迭戈召开。作为血液学研究的顶尖交流平台，ASH年会每年都会吸引来自世界各地的顶尖学者与专家，共同分享最新的研究成果，探讨血液学领域的未来趋势。在这一场学术盛宴中，北京大学人民医院张晓辉教授团队的研究成果再次成为了焦点，团队共有3篇研究入选oral部分，8篇研究入选poster部分，其中，臧梦桐、郭秋雨、李梦琳、沈可心、汪露露获得Abstract Achievement Award摘要成就奖。
为了让更多读者能够深入了解并领略这场学术盛宴中的中国风采，医脉通小编整理了这11篇研究成果，与广大读者共同分享张晓辉教授团队的智慧结晶。让我们一同期待，在ASH年会上见证中国血液学研究的璀璨未来。
Poster
摘要号 2938
英文标题：Molecular Measurable Residual Disease before Transplantation Independently Predicts Survival and Relapse Risk in Adult KMT2A-Rearranged Acute Myeloid Leukemia
中文标题：移植前分子学微小残留病灶独立预测成人KMT2A重排急性髓系白血病的生存和复发风险
第一作者：汪露露
研究背景
KMT2A重排（KMT2A-r）急性髓性白血病（AML）患者在成人群体中占5-10%，在诊断时被划为中危和高危组。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）似乎是唯一可能的治愈性治疗选择。然而，在成人群体中，移植前分子KMT2A重排基因的可测残留病（MRD）状态的预后价值很少被评估。
研究方法
纳入205例成年KMT2A-r AML患者（≥18岁），这些患者在2015年1月至2023年1月之间达到完全缓解并随后接受了allo-HSCT。使用TaqMan逆转录聚合酶链反应检测骨髓样本中的KMT2A融合基因、EVI1及其他基因。同步测量融合和内参（ABL1）转录本水平，定量结果以融合基因和ABL1转录本水平的百分比表示。对于KMT2A-PTD，我们定义KMT2A-PTD/ABL1≥0.08%为MRD阳性，KMT2A-PTD/ABL1<0.08%为MRD阴性。对于其他KMT2A-r基因，检测到任何水平的KMT2A-r转录本视为MRD阳性。此外，我们使用EVI1≥8%的临界值定义异常过表达（EVI1+；与EVI1阴性[EVI1-]相对）。使用八色多参数流式细胞术（MFC）识别MFC-MRD，灵敏度为0.01%，任何可测量的MRD水平均视为阳性。主要终点为总生存期（OS）、无白血病生存期（LFS）、复发累计率（CIR）和非复发死亡率（NRM）。
研究结果
在205例纳入患者中，108例（53%）为女性，接受HSCT时的中位年龄为37岁（范围18-67岁）。在91例（44%）患者中检测到KMT2A-r MRD阳性，114例（56%）为KMT2A-r MRD阴性。KMT2A-r MRD患者的3年OS率（57.7% vs 82.1%；P<0.001）、LFS率（50.4% vs 78.6%；P<0.001）、CIR（39% vs 16%；P<0.001）和NRM（11% vs 5.3%；P=0.13）均低于KMT2A-r MRD阴性患者。根据多因素回归模型，分子MRD独立预测OS（风险比[HR]=3.77；95% CI 2.08-6.85；P<0.001）、LFS（HR=4.06；95% CI 2.41-6.84；P<0.001）和CIR（HR=2.78；95% CI 1.59-5.00；P<0.001），在allo-HSCT后。KMT2A-r AML患者的HSCT后生存依赖于KMT2A融合伴侣类型，t(9;11)和t(10;11)的患者生存较为有利，而KMT2A-PTD、t(11;19)和t(6;11)的患者则不然，而这种预测CIR的能力在KMT2A-r MRD亚组中保留，而在无KMT2A-r MRD亚组中则未见。诊断时EVI1表达的失调定义了KMT2A-r MRD组中的一个不良预后亚组，EVI1+和EVI1-患者的3年OS率分别为41.9%和70.9%（P=0.032），LFS率为32.4%和61.0%（P=0.027），CIR为64%和29%（P=0.009）。分子MRD和MFC-MRD的组合根据不同的OS（KMT2Apositive/MFCpositive HR=1.27 [P=0.70]；KMT2Apositive/MFCnegative HR=2.95 [P<0.001]；KMT2A positive/MFCpositive HR=3.05 [P=0.003]，以KMT2Anegative/MFCnegative为参考），LFS（KMT2Anegative/MFCpositive HR=1.38 [P=0.57]；KMT2Apositive/MFCnegative HR=3.05 [P<0.001]；KMT2Apositive/MFCpositive HR=3.14 [P=0.001]，以KMT2Anegative/MFCnegative为参考）和CIR（KMT2Anegative/MFCpositive HR=2.09 [P=0.17]；KMT2Apositive/MFCnegative HR=3.02 [P<0.001]；KMT2Apositive/MFCpositive HR=4.30 [P<0.001]，以KMT2Anegative/MFCnegative为参考）划分了四个风险组，这表明HSCT前基于流式细胞术的MRD检测结果为分子MRD提供了更精细的预后信息。
研究结论
移植前残留分子学KMT2A-r基因独立预测移植后生存和复发风险，对这部分病人，应考虑供体淋巴细胞输注或移植后维持治疗。
Poster
摘要号 2187
英文标题：Comparison of Outcomes between Haploidentical and Matched Related Donors for Chronic Myelomonocytic Leukemia: A Multicenter Real-World Study
中文标题：CMML患者半相合及全相合移植预后比较：一项多中心真实世界研究
第一作者：吴利新
研究背景
慢性粒单核细胞白血病（CMML）是一种异质性髓系肿瘤，具有骨髓增生性肿瘤和骨髓增生异常综合征的重叠特征，发病率约为每年1~4/100000。异基因造血干细胞移植（HSCT）是CMML的唯一治愈策略。许多研究报告了异基因造血干细胞移植对这些患者的益处，特别是依据风险适应的CMML特异性预后评分系统（CPSS）。然而，接受半相合造血干细胞移植的CMML患者的结局的相关报道却很少。
研究方法
为了比较接受半相合供者（HID）和全相和亲缘供者（MRD）移植物的CMML患者HSCT的结局，并探索可能受益于HID的特定亚组，我们设计了一项来自中国28个中心的多中心真实世界研究。一共招募了117例符合条件的HID（北京方案）CMML患者和75例MRD CMML患者。主要终点是无事件生存期（EFS）。次要终点包括OS、CIR和NRM。单因素分析中P<0.10的风险因素纳入多变量分析。
研究结果
本研究中两组患者的基线特征无显著差异（年龄、性别、细胞遗传学、诊断时和HSCT前血细胞计数和骨髓原始细胞、FAB和WHO分类等，P>0.05）。所有患者在移植28天内中性粒细胞植入，HID组的植入时间更早（中位数，MRD vs.HID，15 d vs.13 d，P=0.003）。
92.3%的患者在移植后60天内血小板（PLT）植入。MRD组血小板植入率略高于HID组（95.7% vs. 90.1%，P=0.173），两组血小板植入时间相似（中位数，14d vs.15d，P=0.496）。MRD组和HID组在移植后100内III-IV级aGVHD的累积发生率分别为6.8%和9.4%（P=0.520）。cGVHD的发生率也相当（MRD vs. HID, 48.7% vs. 41.0%, P =0.308）。HID和MRD组在EFS（MRD vs. HID, 45.6% vs. 58.1%, P =0.263），OS (61.8% vs. 70.2%, P =0.503), CIR (32.8% vs. 19.1%, P =0.114) 和NRM (21.6% vs. 22.8%, P =0.794)无显著差异。有趣的是，HID组中在2020年后（2020~2022年）招募的患者的EFS有所改善(53.0% vs. 75.7%, P =0.028)。自2020年以来，因新冠疫情，外周血（PB）成为移植物来源的主导，这在一定程度上与MRD组不良的预后相关（PB vs. PB+BM, EFS, 43.0% vs. 55.3%, P =0.082; OS, 50.6% vs. 86.6%, P =0.012），但HID组则没有差异（PB vs. PB+BM，EFS, 53.0% vs. 59.6%, P =0.590; OS, 66.1% vs. 73.1%, P =0.663）。
对于HSCT前白血病疾病负担较高的患者，HID具有更强的抗白血病作用，从而降低了复发率，改善了外周血原始细胞升高患者的EFS（≥1%; 23.1% vs. 67.5%, P =0.028）和脾大患者的EFS（42.8% vs. 62.6%, P =0.034）。此外，CMML特异性预后评分系统（CPSS）中较低风险患者从HID获益更多，EFS更高（15.5% vs. 77.8%, P =0.013）。多因素分析表明，高龄（P=0.002）、诊断时贫血（P=0.018）、供者关系（父母供子女，P=0.006）、移植前血小板计数较低（P=0.035）和无cGVHD（P=0.006）与HID组更差的EFS独立相关。
研究结论
我们的数据表明，CMML患者接受半相合移植的结局与全相合移植相当，这说明HID是无MRD的CMML患者的有效替代方案。在某些条件下，如外周血移植或CPSS低风险的情况下，HID更加占优。更高的造血干细胞移植前血小板计数和更年轻的供者可能会增强这种益处。总之，我们的研究为CMML患者的移植提供了新的了解。
Poster
摘要号 1486
英文标题：Clinical features and prognostic nomogram for therapy-related acute myeloid leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
中文标题：异基因造血干细胞移植后治疗相关性急性髓系白血病的临床特征及预后列线图
第一作者：李梦琳
研究背景
治疗相关急性髓系白血病（t-AML）占新诊断AML病例的10%-30%，对传统细胞毒性疗法更具耐药性，与新发AML相比复发率更高、预后更差。研究表明，allo-HSCT是治疗t-AML的有效治疗方法。然而，传统移植前评分系统在t-AML患者中的适用性仍然不确定且缺乏特异性。为了填补这一空白并验证经典评分系统在t-AML患者中的实用性，本研究回顾性地检查了接受allo-HSCT的t-AML患者的临床特征，并建立了预后列线图。我们进行这项研究是为了开发一个专门针对接受allo-HSCT的t-AML患者的预后列线图，以评估生存结果并做出治疗决策。
研究方法
这项回顾性研究纳入了2010年1月1日至2023年12月30日期间接受allo-HSCT的t-AML患者。单因素分析和多因素Cox回归用于检验协变量对生存的影响。单因素分析中p<0.05的变量被纳入多因素分析。根据最终的Cox比例风险回归模型开发预后列线图。根据最终预后列线图的多因素回归系数分配风险点。通过bootstrap法评估列线图性能。此外，我们从区分度、校准能力和净效益的角度评估了该列线图的预测价值。
研究结果
共154例接受造血干细胞移植的t-AML患者被纳入以建立和验证预后列线图，所有患者均为开发队列。诊断t-AML和allo-HSCT的中位年龄分别为42岁和43岁（范围 18-73岁；18-75岁）。AML诊断时骨髓（BM）原始细胞的中位百分比为45%（范围 19-95%）。最常见的既往疾病是乳腺癌（24.7%）、淋巴瘤（16.9%）和急性白血病/MDS（13.6%）。从细胞毒性治疗或放疗到AML诊断的中位时间间隔为3.5年。1年和3年OS率分别为85.5%和69.3%。两个队列的临床基线特征没有显著差异。在OS分析中，AML诊断时的白细胞计数和血红蛋白水平；高危细胞遗传学；移植前的遗传学异常和MRD阳性；HSCT前BM或外周血原始细胞数；白细胞和血小板计数；移植前血红蛋白水平；中性粒细胞和血小板植入天数；间期；原发疾病年龄；AHD-AML；原发疾病复发，被确定为潜在的预后因素。根据多因素Cox分析，AML诊断时的白细胞计数≥7×109/L（p=0.016）、移植前的遗传学异常（p<0.001）、血小板植入≥28天（p<0.001）、原发疾病年龄≥45岁（p=0.010）和原发疾病复发（p=0.006）被确定为独立的预后因素。基于多因素分析的回归系数，我们构建了一个名为LGPAR的预后列线图（白细胞59分，遗传异常83分，血小板植入100分，原发疾病年龄62分，原发病复发63分）。LGPAR预后列线图可通过免费的基于浏览器的在线计算器获得，网址为https://limenglin.shinyapps.io/LGPAR-nomogram/。在开发队列中进行了1000次Bootstrap重抽样内部验证，1年、3年和5年OS的ROC曲线下的面积（AUC）分别为0.901、0.876和0.884。根据校准图，估计和实际死亡风险高度一致。此外，DCA曲线证实，该模型带来了可观的净收益。
研究结论
在这项研究中，我们为接受allo-HSCT后的t-AML患者制定了预后列线图。该列线图能有效提高t-AML患者接受allo-HSCT后的生存率和预后，并促进对高危患者的早期识别。
Poster
摘要号 2128
英文标题：Comparison of Engraftment Syndrome after Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplantation between Patients with ALL and AML
中文标题：ALL和AML患者半相合造血干细胞移植后植入综合征风险因素的比较
第一作者：包昱成，蔡璇
研究背景
植入综合征（ES），以非感染性发热、皮疹、非心源性肺水肿、肝功能障碍和体重增加为特征，是单倍体造血干细胞移植后的常见并发症。尽管既往许多文献已经报道了ES，但对于ES的风险因素、结果和治疗仍然没有达成共识，因为不仅各项研究的描述缺乏一致性，并且研究之间的证据也相互矛盾。一项meta分析发现，ES患者患aGVHD的几率明显高于非ES患者。然而目前尚无识别aGVHD高危的ES患者的策略，尽管这对于早期预防aGVHD和改善患者预后很重要。在本研究中，我们回顾性分析了大样本的半相合HSCT后ES患者，并描述ES患者II-IV aGVHD的危险因素、结局并建立模型。
研究方法
本研究回顾性纳入了2013年至2022年间北京大学人民医院的384例半相合HSCT后ES患者。我们首先进行了一项巢式病例对照研究，以确定ES的风险因素，并根据移植时间和随访时间为每个病例随机选择了三个对照。ES患者队列进一步分为包含258例患者的开发队列和包含126例患者的验证队列。我们使用logistic回归模型进行单因素和多因素分析，以确定半相合HSCT后ES患者II-IV aGVHD的危险因素和预后因素。通过评估区分度（曲线下面积[AUC]）、校准（校准图）和净效益（决策曲线分析[DCA]）来评估预后模型的性能。
研究结果
在384例在半相合HSCT后诊断为ES的患者中，ES的中位诊断时间为移植后11天，接近中性粒细胞植入时间。其中252例（65.6%）发生aGVHD，123例（32.0%）发生II-IV型aGVHD。发生II-IV aGVHD的ES患者的3年死亡率为17.1%（21/123），而没有II-IV aGVHD的ES患者为4.3%（11/252）（p<0.001）。通过多因素logistic分析确定了6个预后危险因素，包括移植时的年龄≤25岁（p=0.008; odds ratio [OR], 4.47; 95% CI, 1.54-14.30）、移植时肥胖（BMI≥28）（p=0.039；OR，12.60；95%CI，1.30-194.14）、既往妊娠史（p=0.09; OR, 3.42; 95% CI, 0.83-18.45）、诊断到移植的时间≥6个月（p=0.027; OR, 2.73; 95% CI, 0.97-8.50）、较高的MNC（≥9×108）（p=0.003; OR, 4.39; 95% CI, 1.70-12.41）和在预处理期间输注较多血小板（≥2u）（p=0.007；OR，4.04；95%CI，1.51-11.73）。根据回归系数，肥胖得2分，其余危险因素1分，我们建立了一个II-IV aGVHD的预后模型TOPMAP（诊断到移植的时间，肥胖，既往妊娠史，高MNC回输，年龄和大量血小板输注）。患者被分为3个风险组：低风险组（0-2）、中风险组（3-4）和高风险组（5-7），低风险组II-IV aGVHD的发生率为15.9%，中等风险组为39.2%，高风险组为83.3%（P<0.001）。内部和外部验证队列的AUC分别为0.816（95%CI 0.727-0.903）和0.813（0.759-0.868）。校准图显示了预测结果和观察结果之间的高度一致性。决策曲线分析表明，ES患者可以从该预后模型的临床应用中受益。
研究结论
在本研究中，我们报告了半相合HSCT后ES的最大规模研究，并研究了ES发病的危险因素。我们开发了第一个直接的评分模型（称为TOPMAP），该模型结合了临床和实验室风险因素，用于预测单倍体造血干细胞移植后ES患者发生II-IV aGVHD的高危人群。该模型可以有效地帮助临床医生早期识别ES患者，根据II-IV aGVHD的风险来划分，进而预防aGVHD，改善患者预后。
Oral
摘要号 300
英文标题：Effects of Low-Molecular-Weight Heparin on Pregnancy Outcomes in Protein S Deficiency: A Prospective, Randomized Controlled Phase II Clinical Trial
中文标题：低分子量肝素对蛋白S缺乏症患者妊娠结局的影响：一项前瞻性、随机对照II期临床研究
第一作者：臧梦桐
研究背景
静脉血栓栓塞症（VTE）是孕产妇死亡的主要原因之一，每1000例孕妇中就有1-2例发生VTE。遗传性易栓症（如抗凝血酶、蛋白C和蛋白S缺陷症）孕妇在妊娠期发生VTE的风险大约5%-7%。然而，遗传性易栓症（尤其是蛋白S缺陷症）对不良妊娠结局的影响以及此类患者妊娠期是否需要进行血栓预防性治疗，目前仍没有达成共识。因此，亟待解决蛋白S缺陷症孕妇妊娠期间是否需要预防性抗凝治疗以及抗凝治疗能否改善其妊娠结局这一临床难题。本研究是一项前瞻性、随机对照II期临床试验，旨在评估预防剂量低分子量肝素对蛋白S缺陷症孕妇妊娠结局的影响。
研究方法
将蛋白S缺陷症孕妇（蛋白S活性在第2个三个月和第3个三个月分别低于30%和24%，或有PROS1基因突变）按1:1:1随机分为三组：联合组每日皮下注射0.4 ml依诺肝素联合75mg阿司匹林口服、阿司匹林组仅口服75mg阿司匹林、常规护理组不进行抗凝治疗，联合组及阿司匹林组给药均每日一次。根据出血和血栓等事件调整药物剂量。主要终点是活产；次要终点为流产、妊娠相关血栓/血栓栓塞、胎盘功能不全（如子痫前期、胎儿生长受限、胎盘早剥等）以及新生儿结局（体重、身高、Apgar评分和并发症）。
研究结果
所有符合条件的蛋白S缺乏症患者均以1:1:1比例随机分为联合组（N=24）、阿司匹林组（N=17）或常规护理组（N=19）。三组患者的分娩年龄分别为34.71±3.44岁、32.64±3.78岁、31.68±3.53岁。联合组孕妇均活产（24/24，100%，P=0.0002），阿司匹林组中16例（16/17,94.12，P=0.0084）孕妇活产，均显著高于常规护理组（10/19,52.63%）。联合组活产率较阿司匹林组没有显著差异，但早产率显著低于阿司匹林组（1/23 vs 7/9，P=0.0037）。联合组和常规护理组分别有3例患者产前出现VTE。三组中分别有3、3、1例孕妇发生子痫前期。三组均未出现胎盘早剥。三组活产新生儿Apar 1min、5min、10min中位评分均为10分，但联合组、阿司匹林组分别有2例及1例新生儿出现新生儿窒息。联合组和阿司匹林组活产新生儿中各有3例新生儿出现胎儿生长受限。三组其他不良妊娠结局和新生儿结局均无显著差异（P>0.05）。此外，GTH（2020年）共识提出，蛋白S低于40%的孕妇妊娠期VTE风险增高，因此，我们纳入了仅妊娠期蛋白S活性在30-40%之间的孕妇，共计108例，并随机1:1分为低分子量肝素组（N=40）及常规护理组（N=68），以探究此类孕妇妊娠期应用低分子量肝素预防性抗凝对其不良妊娠结局的影响。结果显示，三组在活产、早产、胎儿生长受限等不良妊娠结局及新生儿窘迫等新生儿结局中无显著差异（P>0.05）。
研究结论
低分子量肝素可提高蛋白S缺陷症孕妇活产率并降低早产率，但对于仅妊娠期蛋白S活性降至30-40%的女性，低分子量肝素对不良妊娠结局没有显著影响。
Poster
摘要号 3703
英文标题：Outcome for Mothers and Neonates Among Pregnant Women with Von Willebrand Disease: A Prospective Nationwide Multicenter Study
中文标题：血管性血友病患者妊娠母儿结局：一项全国多中心研究
第一作者：皇秋莎
研究背景
血管性血友病（VWD）是最常见的遗传性出血性疾病，其特征是血小板粘附和聚集缺陷。患有VWD的女性具有更高的出血风险，这可能会影响妊娠期、分娩及产后的母儿健康。鉴于该疾病表型和潜在生理机制的广泛异质性，VWD患者的妊娠和分娩是一个重大的临床挑战。既往VWD患者妊娠及分娩的母儿结局的数据有限。在这项研究中，我们旨在报告患有VWD的妇女的母儿结局，并将其与未患有VWD的产妇进行比较。
研究方法
这是一项前瞻性的全国性多中心观察性研究。2013年1月至2023年12月，来自中国18个三级医院的210例患有VWD的孕妇（302例孕妇）被招募入组。每个VWD患者入院时随机匹配3个对照孕产妇（即对照组和VWD患者几乎同时住院）。最后，这项前瞻性观察研究纳入了302例VWD孕妇和906例非VWD孕妇。我们比较了两组母亲和新生儿的结局。我们还研究了两组的产科并发症。Logistic回归用于计算95%置信区间的比值比。
研究结果
共有210例患者的302次妊娠被评估（VWD 1型n=143，2A型n=18，2B型n=6，2M型n=5，2N型n=7，3型n=1，分型不明n=30）。患者分娩时的中位年龄为28岁，诊断为VWD的中位年龄为20（16-30）岁。82例（39.0%）患者有妊娠早期流产史。患者妊娠前ISTH出血评分中位数为2（0-11）。分娩时的中位孕周为38（35-40）周。
302例妊娠中共314个胎儿（12对双胞胎），其中301例为活产，13例为宫内死亡，这些死亡被认为与VWD无关。在301例新生儿中，24例早产，277例足月出生。VWD患者和非VWD患者的早产率没有显著差异（P=0.287）。10分钟时Apgar评分中位数为10.0。本研究中未观察到新生儿死亡。无新生儿颅内出血病例。在这些病例中，56例为剖宫产，233例为阴道分娩。VWD患者接受剖宫产的比例更高（P=0.016）。
与对照组相比，VWD患者发生产后出血的概率更高（22.3% vs.3.2%，P<0.001）。VWD患者同样有更高的概率出现产前出血（OR 8.2，95%CI: 5.1-15.9）。92例（43.8%）患者在产后接受了去氨加压素（DDAVP）注射治疗，46例（21.9%）患者接受了人vWF替代治疗。
VWD患者需要更多的输血；具体而言，302次妊娠中有75次（24.8%）在妊娠或分娩期间需要输血。与未患VWD孕产妇相比，VWD患者需要输血的OR为5.2（95%CI: 3.1-8.5）。两组在胎盘早剥、宫内胎儿生长受限、子痫前期、子痫、妊娠期糖尿病或妊娠期高血压方面没有统计学差异。与未患VWD孕产妇相比，VWD患者分娩时住院天数更多（5.2 vs. 2.1，P<0.01）。
在血栓事件上，2次（0.7%）妊娠出现了深静脉血栓形成（DVT），没有患者出现肺栓塞。没有患者出现脑梗死或心肌梗死。VWD患者妊娠期静脉血栓栓塞的发生率没有显著增高(OR 1.1, 95% CI 0.61-2.35)。
研究结论
患有VWD的孕妇产前及产后出血风险增加。本研究中无新生儿严重出血事件发生。个体化的恢复止凝血功能的治疗可能有利于母亲和新生儿的结局。
Oral
摘要号 712
英文标题：Biomarker MSC-C5b-9-guided all-trans retinoic acid treatment for resistant/recurrent ITP: a multicenter, randomized, open-label, phase 3 clinical trial
中文标题：分子标记MSC-C5b-9指导全反式维甲酸治疗耐药/复发ITP——多中心、随机、开放III期临床研究
第一作者：李梦琳
研究背景
原发性免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫性疾病，其特征是免疫失耐受介导的血小板破坏增加和血小板生成减少导致的孤立性血小板减少。激素作为一线治疗并不能提供长期缓解。我们之前的临床试验首次证实了全反式维甲酸（ATRA）治疗ITP的有效性和安全性，并显示MSC-C5b-9可能是评估ATRA疗效的分层标志物(Lancet Haematol,2021; Blood,2022)。本研究旨在基于MSC-C5b-9开发一种新的治疗耐药/复发ITP的方法。
研究方法
我们进行了一项多中心随机临床试验，以评估基于MSC-C5b-9的全反式维甲酸联合艾曲波帕治疗激素耐药/复发ITP的疗效和安全性。入组后，根据MSC-C5b-9的阴性或阳性结果，以1:1的比例将患者随机分配到艾曲波帕组或艾曲波帕加全反式维甲酸组。艾曲波帕的初始剂量为每日50mg，剂量根据血小板水平进行调整。对于ATRA组的患者，ATRA的剂量为10mg，每日两次。定期监测外周血细胞计数、出血事件、健康相关的生活质量和不良事件（AE）。主要终点是随机分组后18个月的持续缓解（SR），次要终点包括完全缓解（CR）、缓解、复发、早期缓解（ER）、初始缓解（IR）和不良事件。所有统计检验均为双侧检验，p值<0.05具有统计学意义。所有统计学分析基于SPSS Statistics 27软件。
研究结果
2022年至2023年间，共96例患者被纳入研究，其中包括29例MSC-C5b-9阳性患者。所有患者在入组当天以1:1的比例随机分配接受艾曲波帕联合全反式维甲酸（n=48）或艾曲波帕单药治疗。ATRA组和对照组患者的中位年龄分别为39.5岁和38岁，中位诊断至入组时间分别为30.5个月和15个月。ATRA组的中位基线血小板计数为13.0×109/L，对照组为18.0×109g/L。
入组18个月后，ATRA组的所有患者中64.5%达到SR，对照组的所有患者中33.3%达到了SR（p=0.015）。在MSC-C5b-9阴性患者中，ATRA组72%的患者达到SR，而对照组23.8%的患者达到了SR（p=0.003）。两组完全缓解率和缓解率无显著差异（p>0.05）。值得注意的是，在MSC-C5b-9阴性患者中，ATRA组相比对照组具有更高的CR率和更好的疗效（p=0.008，p=0.038）。进一步的分析显示，MSC-C5b-9阴性的患者具有更高的CR率（p=0.017），ATRA组中MSC-C5b-9阳性和阴性患者的CR率存在显著差异（p=0.002）。MSCs-C5b-9的分层分析显示，在所有患者和ATRA组中，MSC-C5b-9阴性患者获得的疗效优于MSC-C5b-2阳性患者（p=0.013，p=0.006）。在随访期间，对照组的复发率更高（p=0.037），MSC-C5b-9阴性患者的复发率差异尤为显著（p=0.004）。我们进一步分析了复发时间（疗效持续时间），发现与对照组相比，ATRA组MSC-C5b-9阴性患者的复发时间更晚（p=0.024，p=0.004）。与基线相比，两组在18个月时的出血评分和健康相关生活质量都有所改善。
不良事件的严重程度为1-2级。两组之间的不良事件没有显著差异（p>0.05）。
研究结论
ATRA治疗激素耐药/复发ITP可以提高缓解率、降低出血率、改善健康相关的生活质量并延长治疗效果的持续时间。我们的研究证实了MSC-C5b-9是激素耐药/复发ITP的生物标志物，可用于指导治疗。
Oral
摘要号 425
英文标题：β2-Adrenergic Receptor Agonist Terbutaline Regulates Macrophage Polarization Via
HMGB1 in Immune Thrombocytopenia
中文标题：β2-肾上腺素能受体激动剂特布他林通过HMGB1调节免疫性血小板减少症中巨噬细胞极化
第一作者：郭秋雨
研究背景
免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性疾病，以血小板计数减少和出血风险增加为特征。脾脏中自身抗体介导的巨噬细胞过度清除血小板是ITP的重要机制。巨噬细胞是具有功能高度可塑性的异质细胞，可极化为对抗原呈递至关重要的M1型和具有免疫抑制功能的M2型。M1/M2极化失衡与ITP的发病机制有关。核蛋白高迁移率族蛋白B1（HMGB1）调节巨噬细胞极化和功能。我们之前的研究表明，特布他林是一种β2-肾上腺素能受体（β2-AR）激动剂，可恢复ITP患者的Tregs百分比。然而，特布他林能否调节ITP中M1/M2极化尚不清楚。
研究方法
从ITP患者和健康志愿者外周血中分离CD14+单核细胞，并进行体外培养。从ITP模型小鼠和WT小鼠中分离脾脏来源巨噬细胞。通过流式细胞术分析M1和M2巨噬细胞的百分比、巨噬细胞标志物表达和体外吞噬血小板的能力，并进行巨噬细胞非靶向和靶向代谢组学定量分析。ELISA用于测量血浆和上清液中细胞因子和趋化因子水平。使用特布他林处理的ITP-CD14+单核细胞和ITP小鼠模型探索其对巨噬细胞极化和功能的影响。
研究结果
ITP患者外周血中CD14+单核细胞来源巨噬细胞M1/M2极化失衡，这与以前的报道一致。流式细胞术显示，特布他林加入ITP患者巨噬细胞中，抑制了M1标志物表达，促进了M2标志物CD163表达。ELISA提示特布他林处理的ITP患者来源巨噬细胞，体外培养上清液中的IL-10水平增加，TNF-α水平降低。此外，代谢组学揭示了ITP组中添加特布他林后精氨酸含量改变。
与WT小鼠相比，ITP模型小鼠脾脏交感神经纤维数量较少，M1/M2比值较大，对血小板的吞噬能力较强，血小板计数较低。WT小鼠经6-羟基多巴胺进行化学交感神经切除术后，血小板计数减少，脾脏巨噬细胞向M1表型极化增加，表明交感神经丧失与异常巨噬细胞极化有关。此外，ITP模型小鼠脾脏巨噬细胞中HMGB1表达高于WT小鼠。
对于体外实验，提取并培养ITP模型小鼠脾脏巨噬细胞。与对照组相比，HMGB1 siRNA组表现出巨噬细胞M1极化减少，吞噬血小板降低，氨基酸代谢物改变，这表明HMGB1可能调节ITP中巨噬细胞极化和吞噬作用。在体外，特布他林抑制ITP小鼠模型脾脏巨噬细胞向M1型极化，并改变氨基酸代谢途径，这可以被重组HMGB1逆转。
在体内，特布他林改善了ITP鼠模型的血小板减少症。与体外结果一致，特布他林治疗的ITP小鼠表现出M1/M2比率降低和血小板计数增加，7天死亡率无差异。
此外，我们的初步数据表明，与对照组相比，接受特布他林治疗的8例ITP患者具有更高的总体缓解率和持续缓解率，这值得进一步探索。研究伦理委员会批准了本研究，本研究按照赫尔辛基宣言的规定进行。
研究结论
特布他林可通过HMGB1调节巨噬细胞异常极化，抑制巨噬细胞对血小板的吞噬作用。据我们所知，这是第一个表明特布他林可以通过HMGB1调节巨噬细胞极化来有效改善免疫性血小板减少症的研究。
Poster
摘要号 2566
英文标题：Genetic Associations and Platelet Count Trajectories in Gestational Thrombocytopenia and Immune Thrombocytopenia during Pregnancy
中文标题：妊娠期血小板减少症和免疫性血小板减少症的遗传关联及血小板计数变化
第一作者：沈可心
研究背景
血小板减少症被定义为血小板计数低于150×109/L，影响5%到12%的妊娠期女性。妊娠期血小板减少症（GT）约占这些病例的70%，通常表现为轻度至中度血小板计数下降，常出现在妊娠中晚期，且在产后通常会自行恢复。而免疫性血小板减少症（ITP）占比约为3%，也表现为轻度至中度血小板减少。由于两者临床表现重叠且缺乏特异性标志，单靠血小板计数难以区分GT与ITP。在GT中，血小板计数通常维持在70×109/L以上，出血风险较小，而ITP则可能涉及严重的出血，尤其是在严重病例中血小板计数更低。这种临床重叠现象需要更先进的诊断方法。
研究方法
本研究包括了2000年至2024年期间在北京大学人民医院确诊血小板减少症的2135例妊娠期女性患者，其中1556例为GT，50例为ITP。通过高通量测序从外周血样本中提取基因组DNA并进行基因分型。质量控制排除了呼叫率低于95%、次要等位基因频率低于1%以及不符合Hardy‒Weinberg平衡的SNP。统计分析比较了GT、ITP和对照组的血小板计数轨迹及遗传关联。血小板计数轨迹通过线性混合模型评估，模型包括医院地点、母亲年龄和妊娠周数的固定效应，以及重复测量的随机效应。全基因组关联研究（GWAS）确定了与血小板计数以及GT和ITP发生相关的基因位点。主成分分析（PCA）校正了人群分层的影响。荟萃分析结合了不同妊娠期的结果。内部重复实验将队列按确诊年份（2000-2012和2013-2024）分组，重复GWAS分析。在两组中方向一致且达到Bonferroni校正显著水平的变异被认为具有重复性。外部验证则将显著位点与日本生物银行项目（BioBank Japan Project）的GWAS结果进行比较。
研究结果
GT患者的血小板计数在妊娠期间逐渐下降，至分娩时达到最低点，并在产后4到8周内自行恢复，无需干预。具体而言，GT患者的平均血小板计数从第一孕期的150×109/L降至分娩时的90×109/L。相较之下，ITP患者通常需要在第三孕期开始治疗，并在治疗后较早出现血小板恢复，且在治疗开始一周内血小板计数显著上升。联合治疗的平均反应时间为4.39±2.54天，强的松单药治疗为7.29±5.01天（p<0.001）。PEAR1变异rs12041331-G与GT显著相关，携带者在妊娠的第二和第三孕期血小板计数下降更快（p<0.01）。与非携带者相比，携带该变异的患者血小板计数下降速度快20%。然而，TUBB1错义变异rs415064-C，与β-1链微管蛋白氨基酸替换相关，显著增加ITP的风险（优势比：2.01，95% CI：1.61-2.51，p=7.37×10-10）。该变异影响血小板生成和形态，提示其可能作为ITP的遗传标记。
研究结论
本研究阐明了妊娠期GT和ITP在血小板计数轨迹及遗传关联上的差异。我们的研究结果显示，GT患者在妊娠期间血小板计数逐渐下降，至分娩时达到最低，而ITP患者在治疗后较早出现血小板恢复。PEAR1变异与GT显著相关，导致妊娠期血小板计数迅速下降。相反，TUBB1变异与ITP的高风险显著相关，影响血小板生成及形态。这些基因变异可用于区分GT与ITP。
Poster
摘要号 2685
英文标题：Decitabine Regulates the Function of Mesenchymal Stem Cells by Restoring MAGEA4-Mediated Apoptosis in Immune Thrombocytopenia
中文标题：地西他滨通过恢复免疫性血小板减少症中MAGEA4介导的凋亡来调节间充质干细胞的功能
第一作者：蔡璇
研究背景
骨髓间充质干细胞（MSCs）免疫调节功能受损已被证明在原发性免疫性血小板减少症（ITP）的发展中起着至关重要的作用。我们之前的研究表明，骨髓微环境中补体激活的增强导致ITP-MSCs功能障碍，表现为增殖能力降低和凋亡增加。然而，补体系统在功能失调的ITP-MSCs中的潜在机制仍待阐明。本研究旨在阐明补体对ITP-MSCs的可能存在的调节作用。
研究方法
ELISA试剂盒用于定量ITP患者和健康对照组骨髓MSCs的补体C3a和C5a的沉积。Illumina HiSeq系统用于转录组分析，以检测mRNAs和lncRNAs的表达谱。基于TMT的定量蛋白质组学用于描述MSCs中的蛋白质谱。构建活动性ITP小鼠模型来探索地西他滨的作用。
研究结果
C3a和C5a水平均低于健康对照组的ITP-MSCs被分配到无补体激活组（MSCs-C-）。其余ITP-MSC被分配到补体激活组（MSCs-C+）。RNA测序显示，与MSCs-C-相比，MSCs-C+中总共有912个和1391个lncRNAs分别显著上调和下调。KEGG分析表明，差异化的lncRNAs主要集中于细胞衰老。lncRNA-TF mRNA网络包括了两个与mRNAs共表达并与特定TF的靶基因重叠的lncRNAs。我们发现LILRB4, MAGEA4, RGS1, MYL2, MYH6和SLITRK5在MSCs-C+和MSCs-C-中表达不同。PCR和western blot证实了MAGEA4在MSCs-C+中的表达降低。我们假设MAGEA4表达的减少可能参与诱导MSCs-C+的凋亡。与我们的假设一致，MAGEA4过表达减少了细胞凋亡，这是通过MSCs-C+中Bcl-2/Bax比值和裂解半胱氨酸蛋白酶-3的水平来测量的。为了确定MAGEA4在MSCs中的作用机制，我们使用蛋白质组学比较了MSCs和MAGEA4过表达的MSCs的蛋白质谱。KEGG分析表明，差异蛋白主要富集在PI3K-Akt信号通路中。Akt磷酸化抑制剂可消除MAGEA4过表达带来的细胞凋亡减少。
我们进一步研究了MSCs-C+中MAGEA4减少的可能机制。甲基化特异性PCR表明，MSCs-C+中MAGEA4启动子的甲基化增加。地西他滨，作为DNA甲基化抑制剂，可以减少启动子的甲基化，进而增加MSCs-C+中MAGEA4的表达。地西他滨恢复了MSCs-C+受损的增殖能力，并防止细胞周期停滞在G0/G1期。我们之前的研究表明，ITP-MSCs的免疫调节存在缺陷。我们将CD4+T细胞与健康对照组的MSCs和用地西他滨处理和不用地西他滨处理的MSCs-C+共培养。与健康对照组的MSCs相比，当与MSCs-C+共培养时，调节性T细胞的百分比减少，而地西他滨可纠正这一减少。在体内试验中，地西他滨促进了ITP小鼠的血小板恢复，并减少了出血事件。地西他滨治疗后，ITP小鼠骨髓MSCs的增殖能力和免疫调节功能得到恢复。
研究结论
本研究表明，补体激活抑制了ITP-MSCs中MAGEA4的表达。MAGEA4水平的降低会损害MSCs的增殖能力，并通过PI3K-Akt途径促进凋亡。地西他滨可降低启动子的甲基化，进而增加MAGEA4的表达。地西他滨治疗可抑制骨髓MSCs的凋亡并恢复其免疫抑制能力。我们的研究结果可能有助于进一步了解MAGEA基因表达在ITP中的具体作用，并为地西他滨治疗ITP提供理论依据。
Poster
摘要号 2041
英文标题：Tandem CAR-T-cell Therapy Targeting CD5 and CD7: Facilitating Condition-Free Engraftment of Epitope-Edited Allogeneic HSCs
中文标题：CD5-CD7串联CAR-T疗法桥接抗原表位编辑的异基因造血干细胞移植治疗
第一作者：王国玲
研究背景
难治复发T-ALL的患者五年总生存率不足20%，即使行挽救性造血干细胞移植，5年生存率不足30%，预后非常差。移植效果不佳的主要原因是疾病复发和移植相关不良反应，需要开发毒性更小且更强效的肿瘤清除疗法来增效移植治疗。近期多中心数据显示CD7 CAR-T短期内可高效诱导高达90%的R/R T-ALL患者达到完全缓解，然而单独CAR-T长期效果欠佳，治疗失败的主要原因是抗原丢失的疾病复发，其次是免疫细胞缺乏继发的严重感染，需要行骨髓移植来巩固治疗。目前公布的临床数据表明，CD7 CAR-T治疗后衔接造血干细胞移植，供者HSC和成功植入，提示T系CAR-T疗法作为移植前预处理方案的可行性。该研究将开发并测试CD5-CD7双靶点CAR-T治疗作为预处理方案桥接表位编辑的异基因造血干细胞移植治疗，开发R/R T-ALL治疗新方案。
研究方法
参考我们之前的研究方法，我们建立了可以同时识别CD5/CD7抗原的Tan5-7 CAR-T细胞，并筛选抗原对应的CAR结合表位突变体，利用单碱基编辑器对HSC细胞进行抗原编辑。动物实验部分，我们利用尾静脉接种T-ALL肿瘤细胞，通过活体成像及流式细胞术确定肿瘤细胞植入，建立T-ALL模型小鼠。将T-ALL小鼠随机分组，实验组接受连续3天的氟达拉滨+环磷酰胺预处理和Tan5-7 CAR-T细胞回输，对照组FC预处理后回输对照T细胞，另一组对照组小鼠行常规HSCT预处理方案，后所有小鼠行异基因骨髓细胞移植。监测小鼠肿瘤负荷、CAR-T细胞扩增、移植后外周血细胞种类及数量，同时记录小鼠体重、体温、有无毛发脱落、腹泻、弓背等情况，判断是否发生GVHD、感染等不良事件，记录小鼠生存期。
研究结果
Tan5-7 CAR-T在体内外可有效杀伤T-ALL肿瘤细胞，还可以杀伤正常PBMC中的T\NK\B细胞。通过GVHD模型小鼠体内试验验证，我们发现回输了Tan5-7 CAR-T组小鼠，在不接受移植前预处理的情况下，可实现异基因HSC成功植入，植入效率与常规预处理组相似。相较于药物预处理+HSCT组，Tan57 CAR+HSCT组小鼠移植后T\NK\B数量显著减少，GVHD反应发生率降低，同时发生感染性死亡几率有所增加。参考我们之前的研究方法，我们对HSCT的CD5/CD7抗原结合表位进行了单氨基酸突变编辑，可分化出具有Tan57 CAR识别抗性的BE-T/NK/B细胞，二者序贯治疗后，CAR+BE-HSCT组小鼠移植后T\NK\B数量较Tan57 CAR+HSCT组数量明显增加，且短期内观察GVHD发生率无明显增加。
研究结论
Tan5-7 CAR-T疗法可以高效杀伤肿瘤细胞，并特异性清除多种免疫效应细胞，可替代传统预处理方案高效桥接造血干细胞移植。抗原表位编辑的造血干细胞移植可以有效恢复外周血免疫细胞数量，且未显著提高GVHD等不良反应。双靶点CAR-T桥接抗原表位编辑的造血干细胞移植为R/R T-ALL患者提供治疗新思路。
张晓辉 教授
主任医师 二级教授 博士/后导师
北京大学人民医院血液科、北京大学血液病研究所副所长
国家血液系统疾病临床医学研究中心副主任兼办公室主任
中华医学会血液学分会委员会副主任委员、造血干细胞应用学组组长
中国免疫学会血液免疫分会委员会副主任委员
北京癌症防治学会血液工作委员会主任委员兼理事长
课题负责人主持：国家重点研发计划3项、国自然-重点项目3项、国自然-面上项目8项、北京市自然科学基金-重点项目2项、首都卫生发展科研专项项目-重点攻关项目等；主编血液领域专著5部，国家发明专利申请/授权21项，第一/通讯发表SCI 论文141篇Nat. Immunol, J Hematol Oncol, Lancet Heamatol, Blood, Nat. Commun, Leukemia等
获“国之名医·卓越建树”称号；以第一完成人获：华夏医学科技奖一等奖；中华医学科技奖二等奖；以共同完成人获：国家科技进步二等奖（2项）
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