第66届美国血液学会（ASH）年会于2024年12月7-10日在美国圣地亚哥举行，全球的血液学病专家汇聚一堂，共享国际前沿研究成果。ECHO是一项探索
MCL治疗现状：老年患者耐受性不佳，亟需探索新治疗方案
新药的研发与应用改善了MCL患者的生存结局，当前MCL的一线治疗方案以免疫化疗方案（CIT）为主，由于MCL主要发病人群为老年患者，其往往因年龄和合并症等因素，对化疗耐受性差，治疗相关毒性较大，易导致治疗中断或剂量调整，影响疗效1-2。此外，部分高危因素也会对患者生存及预后产生影响，例如Ki-67、TP53等，其中Ki-67≥30%时与显著较差的预后相关，此类患者5年总生存（OS）率仅为17%1。因此，如何根据患者需求选择平衡疗效与安全性的方案或成为关键。
近年来，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）在MCL治疗发挥着越来越重要的作用，已成为复发/难治性（R/R）MCL的标准治疗方案之一，为MCL患者带来了良好的疗效。作为新一代BTKi，阿可替尼的单药和联合方案已在MCL患者中表现出良好的生存获益，如ACE-LY-004研究、ECHO研究等，且相关治疗方案仍在持续探索中。
ECHO研究：老年高危MCL患者应用ABR方案延长PFS并提高MRD阴性率
ECHO研究共纳入了598例年龄≥65岁的初治MCL患者，按1：1随机接受阿可替尼+BR（ABR组）或安慰剂+BR（PBR组）。BR给药6个周期后达到部分缓解或完全缓解（PR/CR）的患者均接受利妥昔单抗维持治疗（第7至30周期）,阿可替尼治疗到疾病进展（PD）或不可耐受，安慰剂组中经确认出现PD的受试者可以交叉接受阿可替尼单药治疗。主要终点为独立审查委员会评估的无进展生存期（PFS），具体研究方案如图1所示。
图1 ECHO研究设计
ECHO研究的初步结果已于2024 EHA年会中公布3，研究显示ABR组的中位PFS显著高于PBR组（66.4个月 vs 49.6个月，HR=0.73，P=0.0160），剔除COVID-19死亡对研究结局的相关影响后，ABR组的中位PFS获益进一步提升（未达到 vs 61.6个月，HR=0.64，P=0.0017），如图2。
图2 所有患者与删失COVID-19死亡患者的PFS分析
此外，尽管对照组有51例患者在PD后交叉接受了阿可替尼治疗，OS分析显示ABR组仍具有OS获益趋势（HR=0.86，P=0.2743），在剔除COVID-19死亡对研究结局的相关影响后，ABR组OS获益趋势也进一步提升（HR=0.75，P=0.0797），如图3。
图3 所有患者与删失COVID-19死亡患者的OS分析
中位随访45个月，ABR组和PBR组分别有31.8%和25.8%的患者仍在接受治疗。ABR组和PBR组的总缓解率（ORR）、CR率分别为91.0% vs 88.0%、66.6% vs 53.5%，如图4。
图4 缓解率分析
此外阿可替尼的安全性和耐受性与既往已报告的安全性特征一致，未发现新的安全性信号。COVID-19是导致患者停药的主要原因。ECHO研究结果提示ABR方案显著提升初治老年MCL患者的PFS，在OS方面也观察到获益趋势且安全性良好。
此次ASH进一步更新了ECHO研究中的高危亚组及微小残留病（MRD）的结果，为老年高危MCL患者的一线治疗提供了方向4。ABR组和PBR组患者基线高危风险特征如下，简易MIPI评分为高危、Ki-67≥30%、TP53突变、母细胞样/多形性，两组间均衡相似。
在疗效方面，ABR方案改善了老年高危患者的PFS。简易MIPI评分为高危、Ki-67≥30%、TP53突变、母细胞样/多形性的亚组PFS的HR分别为0.78（95%CI 0.51–1.19）、0.63（95%CI 0.45–0.89）和0.88（95%CI 0.42–1.78）、0.59（95%CI 0.33–1.07），如图5。此外，随着阿可替尼治疗时间的延长，患者PFS更佳。在ABR组中，在诱导阶段因非PD或死亡原因而停用阿可替尼的患者中位PFS为22.2个月；在A±R维持治疗阶段因非PD或死亡原因而停用阿可替尼的患者中位PFS为29.4个月；而接受≥31个周期阿可替尼治疗的患者，中位PFS尚未达到。
图5 各亚组的PFS分析
MRD分析显示ABR方案有助于维持并提高患者MRD阴性率。在诱导治疗结束时，ABR组MRD阴性转为阳性的比率低于PBR组（6% vs 15%），而ABR组MRD阳性转为阴性的患者比例高于PBR组（37.5% vs 20%），如图6。
图6 诱导治疗后各组MRD状态
在安全性方面，诱导治疗期间，两组不良事件（AEs）总体发生率相似，但在AR维持期（周期7-30）和单药治疗阶段（周期31+），ABR组的AEs发生率及因治疗相关不良事件（TEAEs）导致阿可替尼停用的比率均较高，见表1。但进行暴露调整后，两组TEAEs发生率差异缩小，差异可能与阿可替尼中位给药时间较长（28.6个月 vs 24.6个月）有关，见表2。
表1 阿可替尼或安慰剂治疗期间AEs发生情况
表2 经暴露调整后AEs的发生率
此次亚组分析结果表明ABR方案显著提高了初治MCL患者包括老年高危患者的PFS获益，有助于加深患者缓解并提升患者MRD阴性率。
许彭鹏教授点评
对于初治MCL患者，在一线治疗时获得深度且持续的缓解，对其获得良好的长期预后至关重要。此次ASH ECHO研究中的ABR方案显著改善了包括高危患者在内的老年初治MCL患者的PFS，且在阿可替尼暴露时间最长的ABR治疗组中，ABR联合方案可为患者带来更多PFS获益。PFS改善的部分原因可能是阿可替尼促进了MRD阴性状态的持续和诱导结束后加深缓解。ABR方案在提供较长PFS的同时，仍保持了良好的安全性。相信随着研究的深入，老年MCL的治疗方案进一步优化，患者可获得更长的生存与更佳的生活质量。
许彭鹏 教授
血液科主任医师，医学博士，博士生导师
教育部青年长江学者，上海市青年东方英才
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组秘书
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主委
上海市医学会血液学分会青年委员会副主委
中国临床肿瘤学会抗白血病及抗淋巴瘤联盟青年委员
上海市血液内科临床质量控制中心秘书兼评审专家
上海市第八批援藏干部人才，曾任西藏自治区日喀则市人民医院血液科主任、中心实验室副主任
第一或通讯作者在《Cancer Cell》、《Lancet Haematology》、《Signal Transduction and Targeted Therapy》等发表论文
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