B细胞受体（BCR）信号通路在许多B细胞恶性肿瘤的发病机制中起着不可或缺的作用，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和华氏巨球蛋白血症（WM），布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是介导BCR下游信号转导的关键节点。BTK抑制剂（BTKi）的出现彻底改变了B细胞恶性肿瘤的治疗前景，阿可替尼是新一代BTKi，现已在中国获批用于既往至少接受过一种治疗的成人MCL患者和既往至少接受过一种治疗的成人CLL/SLL患者。近日，国家医保局与人力资源社会保障部公布了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024 年）》，阿可替尼新增了CLL/SLL医保适应症，将惠及更多患者。

在2024年第66届美国血液学会（ASH）年会上，全球血液学专家齐聚一堂，共同探讨和分享血液学领域的最新研究成果。在这一备受瞩目的国际盛会上，阿可替尼+维奈克拉±奥妥珠单抗一线治疗CLL/SLL的Ⅲ期AMPLIFY临床研究更新数据将以口头报告（Oral）的形式公布。医脉通特邀南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）李建勇教授接受采访，对AMPLIFY研究更新数据及CLL诊疗进展进行分享解读。

医脉通：CLL主要发生于中老年人群，是一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤。近年来随着新药和治疗方案的不断发展，CLL治疗现状已经取得了显著的进步。首先请您结合经验谈谈CLL一线治疗现状和未被满足的需求？

李建勇教授：既往CLL一线治疗以免疫化疗为主，但对于CLL老年患者、伴合并症的患者往往耐受性较差，并不适合免疫化疗方案，且针对高危患者例如伴有TP53突变、IGHV未突变、以及11q-，免疫化疗的效果仍有限，仍需持续探索更高效的治疗方案。随着BTKi相继问世，CLL患者的治疗已从免疫化疗转向使用新型靶向药物，包括BTKi和BCL-2抑制剂，且通常与抗CD20单抗联合使用，现已成为CLL患者一线和复发治疗的基石，促使CLL逐渐进入无化疗时代。其中BTKi已经成为目前国内外各大指南中CLL的一线标准治疗方案，优先推荐BTKi持续治疗模式，患者需要持续、终身服药，导致其面临如经济因素、不良反应、耐药等挑战^1-2。

固定周期治疗是目前临床的热点方向，在初治CLL患者中，BTKi单药或联合维奈克拉的固定周期治疗方案均有效。然而，含一代BTKi的固定周期治疗方案具有疗效和安全性局限性，尤其是长期用药的心脏毒性不容忽视，而BTKi相关心血管事件（例如房颤）的发生又与较差的长期心血管健康和总生存期（OS）相关³。

此外，目前一线治疗仍存在一些未被满足的需求，例如如何最大限度延长一线治疗缓解持续时间并提高患者的生活质量、如何优化现有的治疗选择以克服耐药以及如何将新的靶向治疗手段运用于CLL治疗中等。

医脉通：本届ASH年会上更新了一项阿可替尼+维奈克拉±奥妥珠单抗一线治疗CLL/SLL的Ⅲ期AMPLIFY研究结果，能否请您介绍一下该研究设计和更新结果，并结合经验进行解读？

李建勇教授：AMPLIFY研究是一项正在进行的、随机、开放标签Ⅲ期试验⁴。研究共纳入867例无del17p/TP53突变的新诊断CLL患者以1∶1∶1的比例随机分组，分别接受阿可替尼+维奈克拉组（AV组：n=291）、阿可替尼+维奈克拉+奥妥珠单抗组（AVO组：n=286）或研究者选择的标准方案组（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗[FCR]或苯达莫司汀+利妥昔单抗[BR]，n=290）治疗。研究的主要终点为盲法独立审查委员会（BICR）评估的AV组对比FCR/BR组的无进展生存期（PFS），次要终点包括BICR评估的PFS（AVO vs FCR/BR）、检测不到的微小残留病（uMRD）和总生存期（OS）。患者的中位年龄为61岁，其中58.6%患者为IGHV未突变。

疗效数据显示，中位随访41个月，BICR评估的AV和AVO组的PFS均显著优于FCR/BR组（HR分别为0.65、0.42；P=0.0038，P<0.0001），AV和AVO组的中位PFS均未达到，而FCR/BR组的中位PFS为47.6个月。3组估计的36个月PFS率分别为76.5%、83.1%和66.5%。BICR评估的客观缓解率（ORR）在AV和AVO组中显著高于FCR/BR组（92.8% vs 92.7% vs 75.2%；P<0.0001）。AV组相比FCR/BR组有OS获益趋势（HR为0.33，P<0.0001）。

安全性数据显示，与FCR/BR组相比，AV组严重不良事件（24.7% vs 27.4%）、肿瘤溶解综合征（0.3% vs 3.1%）、房颤事件（0.7% vs 0.8%）的发生率均较低。

医脉通：AMPLIFY研究已经达到其主要终点，本次ASH公布的结果更是令人瞩目。能否请您结合AMPLIFY研究结果谈谈以BTKi为基础的固定周期治疗在CLL中的潜力，并谈谈阿可替尼作为新一代BTKi具有哪些优势？

李建勇教授：一代BTKi的相关心血管事件与其脱靶毒性相关，为临床应用带来了挑战。阿可替尼等新一代BTKi对靶点的选择性更高，脱靶效应少，耐受性更佳。既往ELEVATE RR研究已证实阿可替尼在高风险R/R CLL患者中的疗效不劣于一代BTKi，并且毒性更低，尤其是房颤（9.4% vs 16.0%，P=0.02）和高血压（9.4% vs 23.2%）发生率更低⁵。

AMPLIFY研究已经达到其主要终点，证明在CLL一线治疗中AV相比FCR/BR方案具有显著的PFS优势。AV和AVO的靶向药物组合为患者带来了深度和持久的缓解，且安全性可控、可管理。AV为CLL一线治疗提供了首个新一代BTKi联合维奈克拉的全口服固定周期治疗方案4，有望前移至一线治疗中应用，该研究结果也证实了将阿可替尼等新一代BTKi纳入固定周期治疗方案的潜力，其联合抗CD20单抗的固定周期治疗方案，有望实现深度、持久的缓解和高uMRD率。

值得关注的是，AV和AVO的靶向药物组合安全性和耐受性与每种药物的已知安全性一致。此外，研究人员未发现新的安全性信号，并观察到心脏毒性的发生率较低。

医脉通：阿可替尼等新一代BTKi为CLL一线治疗带来了新前景，最后请您对于未来CLL治疗作出展望。

李建勇教授：含BTKi的靶向联合方案的探索仍然是未来一线CLL的热点。在过去十年中，随着靶向治疗的发展，CLL的治疗前景发生了显著变化，随着治疗策略的转变，尤其是BTKi药物的出现，使得CLL患者获得长期生存、实现“功能性治愈”成为一种可能。目前BTKi和BCL-2抑制剂仍是治疗CLL常用的两类药物，多项随机试验证实优于免疫化疗，不过哪种方案可使患者达到最好的长期结局仍有待确定6。治疗复发或难治性CLL的有效疗法（如非共价BTKi）正在早期包括一线治疗中研究。

MRD可作为CLL患者PFS的替代指标：一项纳入2765例CLL患者的前瞻性研究的系统回顾和meta分析表明7，无论使用的治疗方法、治疗时间、MRD检测方法、细胞遗传学风险和患者群体如何，MRD与PFS获益具有一致性，尤其是在CLL一线治疗和固定周期治疗中。达到uMRD的患者的死亡或疾病进展风险降低72%，提示我们未来可在临床实践中引入MRD指导的策略，含阿可替尼的固定周期治疗方案可诱导高uMRD率，今后在临床实践中可开展更多尝试。

专家简介

李建勇 教授

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）淋巴瘤中心主任，A类特聘教授/二级教授、博士生导师、博士后合作导师

中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员

国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会副主任委员

中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长

CSCO淋巴瘤专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长

江苏省医师协会血液科医师分会会长

江苏省医学会血液学分会第七届主任委员

江苏省老年医学学会血液学分会第一届主任委员

中国血液病专科联盟副理事长

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会副主任委员

研究方向：淋巴瘤基础研究及临床转化

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