作者：陈昕露，周艺铭，韩雪，顾小萍，南京大学医学院附属鼓楼医院麻醉科

围术期神经认知障碍(perioperative neurocognitive disorders， PND)是麻醉手术中常见的并发症，以记忆、注意力和社交能力的损伤为特征。PND包括术前认知功能障碍、术后谵妄(postoperative delirium， POD)、神经认知恢复延迟、术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction， POCD)以及术后12个月认知功能障碍。本综述特别关注POCD这一领域。

POCD对病人的认知功能和生存率构成重大威胁，高龄是其独立风险因素。2015年我国麻醉手术量达3500万例，其中老年病人占比超过30%，且随着人口老龄化，该比例将继续上升。基于POCD的衰老背景，我们关注到近四成老年人面临睡眠障碍问题。根据国际睡眠障碍分类第3版(ICSD-3)，睡眠障碍指在良好的睡眠环境下，睡眠时间或质量方面遇到困难，且显著影响日间功能。

研究表明，睡眠障碍与老年POCD存在双向作用，即睡眠问题可能导致POCD，反之亦然。因此，本综述旨在探讨睡眠障碍与老年POCD之间的双向关系、背后的潜在机制以及可能的干预措施。

1. 睡眠障碍相关疾病与老年POCD的双向关系

睡眠障碍是老年POCD病人的常见症状之一，表现为严重的睡眠质量下降、夜间惊醒等问题。老年POCD的发生也受睡眠障碍影响，包括高龄相关睡眠障碍和围术期睡眠障碍。ICSD-3将睡眠障碍分为失眠、昼夜节律睡眠-觉醒障碍(circadian rhythm sleep-wake disorders， CRSWD)、睡眠相关呼吸障碍等多种类型，不同类型的睡眠障碍与老年POCD的相关性报道不一。

1.1 失眠与老年POCD的双向关系

失眠显著增加老年人POCD的风险。高达50%的老年人睡眠不足，是POD的重要预测因素。嘈杂环境、药物使用、术后疼痛等院内因素也可导致围术期失眠问题。术前睡眠不足可致术后认知下降，动物实验同样揭示术前睡眠碎片化会加剧术后记忆受损。手术病人常伴随焦虑和抑郁情绪，可能通过加重术后失眠间接影响老年POCD的发病。对于确诊的失眠症病人，右美托咪定可以改善其术后睡眠质量，但对认知障碍的改善没有显著效果。同时，失眠症常与抑郁症共病，抑郁症与术后短中期POCD的发生率增加相关，这表明失眠症及其共病的相互影响也是POCD的潜在危险因素。

反过来，POCD可以加重老年病人的失眠问题。失眠是POCD老年病人的常见症状，既往研究将术后病人的睡眠不足视为精神健康问题的后果而非原因。更有术后生活质量评估显示，认知下降和失眠的不利影响可持续存在，甚至困扰数年。这些研究成果支持失眠与老年POCD互为因果的复杂关系，并指出失眠与焦虑、抑郁的相互作用可能带来额外挑战。

1.2 CRSWD与老年POCD的双向关系

CRSWD常见于老年人，尤其睡眠-觉醒时相提前障碍。褪黑素是调控睡眠-觉醒周期的关键生物标志物，其水平受年龄增长、麻醉及手术等多因素影响。临床研究尚未明确褪黑素与老年POCD的直接关联，但补充褪黑素能改善术后睡眠障碍和早期POCD。基础研究中，术后睡眠-觉醒节律紊乱被认为是老年小鼠POCD的发病诱因。此外，褪黑素分泌变化与抑郁情绪有关，可能影响POCD发生。

CRSWD也是POCD的一种表型，常见夜间易惊醒症状，腹部大手术和肝移植术后POCD病人中报道有CRSWD。且研究显示，高龄POD病人的睡眠-觉醒节律紊乱加重且持续多年。基于以上CRSWD作为老年POCD潜在诱发因素以及症状表现的双重证据，探索二者关系具有重要研究价值。

1.3 睡眠相关呼吸障碍与老年POCD的关联性分析

睡眠相关呼吸障碍也是老年人常见的睡眠障碍，特别是在肥胖和老年人群中高发的阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea， OSA)。OSA与POCD相关的临床证据尚存在争议：有研究认为OSA高危病人麻醉后记忆损伤更小，但该研究过早评估认知，可能存在POCD假阴性结果；另一研究指出，合并日间过度嗜睡的中高危OSA病人POCD风险增加。除了术前OSA，术后OSA作为肺部并发症同样可致认知缺陷。

2. 睡眠障碍与老年POCD的机制关联

睡眠障碍与老年POCD神经病理生理学机制特征高度重叠，且存在双向关系，包括神经炎症、氧化应激、蛋白沉积、类淋巴系统清除功能障碍等。

2.1 神经炎症与睡眠障碍的双向机制关联在老年POCD中的作用

2.1.1 神经炎症是老年POCD的核心环节：

手术和麻醉诱发中枢神经系统的炎症反应，造成神经元损伤和功能障碍，导致POCD的发生。

2.1.2 神经炎症与睡眠障碍交互关联：

睡眠障碍促进海马补体C3和C5表达，激活小胶质细胞，上调促炎因子，恶化神经炎症。促炎因子还可促进细胞凋亡、神经元吞噬。此外，神经炎症可反向调节睡眠过程，影响内源性睡眠调控分子，如腺苷和细胞因子。腺苷调节睡眠稳态，细胞因子可以促进非快速眼动(non-rapid eye movement， NREM)睡眠。神经炎症和睡眠障碍可以形成恶性的正反馈回路。

2.1.3 神经炎症和睡眠障碍相互作用加速POCD发展：

术前睡眠剥夺可诱导海马炎症反应，损害老年小鼠的认知能力。七氟醚麻醉下调海马过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)表达，引起神经炎症，导致OSA小鼠认知下降。综上，睡眠障碍、手术和麻醉通过触发神经炎症，在POCD发展中发挥作用，揭示神经炎症的关键触发因素是预防POCD的潜在靶点。

2.2 氧化应激与睡眠障碍的双向机制关联在老年POCD中的作用

2.2.1 氧化应激是POCD的主要病理机制之一：

由于大脑基础耗氧量高且抗氧化剂水平低，神经系统易受氧化应激影响，POCD海马表现为活性氧(ROS)升高等氧化应激损伤变化。

2.2.2 氧化应激与睡眠障碍形成正反馈：

睡眠可促进自由基清除，睡眠障碍引起氧化与抗氧化作用失衡、导致氧化应激。线粒体在其中扮演核心角色，产生ROS引起损伤。线粒体ROS也可调节睡眠-觉醒状态。抗氧化基因表达增加会缩短睡眠时间，降低ROS水平会促进觉醒。最新研究认为，神经元线粒体氧化还原状态的变化是睡眠稳态调节的核心。

2.2.3 相关病理改变：

睡眠障碍与氧化应激相互作用引起认知相关病理改变，如β淀粉样蛋白(Aβ)沉积，参与POCD进程。直接证据表明，减轻海马氧化应激可改善睡眠剥夺大鼠术后认知功能。深入理解睡眠障碍在诱导氧化应激中的作用以及线粒体ROS在调节睡眠中的角色有助于解析老年POCD病理机制和制定治疗策略。

2.3 蛋白沉积与睡眠障碍的双向机制关联在老年POCD中的作用

大脑蛋白病理性沉积(如Aβ和tau蛋白)是各种认知障碍疾病的关键病理特征。Aβ沉积在POCD中扮演重要角色，可作为脑脊液生物标记物预测POCD发生。睡眠障碍可干扰Aβ清除、促进Aβ积累，反之Aβ积累也会使睡眠障碍恶化，表现为睡眠碎片化和NREM、快速眼动(REM)睡眠时间减少。

POCD背景下的睡眠障碍与Aβ沉积自我强化机制尚需进一步验证。与Aβ类似，tau蛋白过度磷酸化也参与POCD的发病机制。睡眠剥夺和睡眠-觉醒周期紊乱会增加大脑tau蛋白水平，携带病理性tau蛋白的小鼠也表现为睡眠模式的改变。

2.4 类淋巴系统功能障碍与睡眠障碍的关联性在老年POCD中的作用

类淋巴系统负责清除大脑中的神经毒性化合物，近年成为研究老年POCD潜在机制的焦点。麻醉药物和术后全身炎症对其功能有抑制作用，稳定水通道蛋白(AQP4)的极性可改善类淋巴系统清除功能，缓解POCD症状。睡眠障碍也可损伤类淋巴引流，调节AQP4表达进而影响认知行为。可见，睡眠障碍和POCD可能代表类淋巴系统功能障碍的早期表现和后期结果，有必要深入探索其功能状态。

3. 针对睡眠障碍的干预策略在老年POCD中的应用研究

睡眠障碍与老年POCD的双向联系已被广泛研究，睡眠障碍是促进POCD发展的关键因素。因此，睡眠障碍干预成为治疗老年POCD的重要策略之一。目前，睡眠障碍的治疗方法包括药物和非药物治疗。

3.1 药物干预

3.1.1 右美托咪定(dexmedetomidine， DEX):

作为α2肾上腺素能受体激动剂，DEX常用于临床镇静和镇痛。老年病人围术期输注DEX可延长睡眠时间、提高睡眠质量。普遍认为DEX对老年小鼠POCD有改善作用，但其临床效用存在分歧：麻醉中输注0.5 μg/(kg·h) DEX可改善术后7 d内睡眠质量和POCD发生，但轻度镇静剂量对术后7 d和1年内POCD没有优势。DEX最佳干预剂量和时间的不确定性可能导致研究结果间存在差异。

3.1.2 褪黑素：

褪黑素作为内源性昼夜节律调节剂，随年龄增长分泌逐渐减少，补充外源性褪黑素可治疗老年睡眠障碍。褪黑素对POCD的改善作用在老年个体中尤为显著。术前1 d开始连续5 d口服1 mg褪黑素，可改善早期POCD。但在不限年龄的临床试验中，连续3个月补充6 mg褪黑素仅能改善睡眠质量，但不影响认知功能。未来的研究需继续探讨褪黑素的给药方案，以准确评估其应用价值。

3.2 非药物干预

光声疗法和重复经颅磁刺激(rTMS)等非药物疗法无创且不良反应小。两者分别通过特定频率和强度的光声或磁刺激，调节大脑睡眠相关区域的脑电活动，以达到治疗效果。虽然基础研究报道了相关方法的有效性，但尚需临床试验验证其对老年POCD的治疗效果和安全性。

4. 总结与展望

睡眠障碍与老年POCD更可能是相互串扰而非单一因果关系。目前相关临床试验较少且存在设计异质性，而基础实验的机制探索主要停留在表型层面。睡眠障碍的早期筛查和及时干预可能是预防老年POCD的有效策略，但需要更完善的临床试验和基础研究数据支持。

睡眠障碍与老年POCD的双向关联性是备受关注的研究领域，未来研究可在以下方面深入探索：(1)在机制层面：结合神经病理变化的重叠部分探索共同的生物标记物；(2)在诊断方面：建立一致的诊断方法，考虑将睡眠质量纳入诊断指标，利用人工智能技术建立预测性工具；(3)在治疗方面：以舒适化医疗为理念，以减少围术期应激为目标，侧重脑保护和物理治疗策略；(4)在术后康复方面：构建适宜的康复环境，提供个体化护理方案，引入康养理念。

通过深入探索上述方向，有望在睡眠障碍与老年POCD的双向关联性研究领域取得更多重要突破，提供更全面有效的医疗服务，促进老年病人认知功能的改善和生活质量的提升。

来源：陈昕露，周艺铭，韩雪，等.睡眠障碍与老年术后认知功能障碍的双向关联研究进展[J].实用老年医学，2024，38(05):433-437.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)