作为一种异质性极高的
近日，国际知名医学期刊《Annals of Oncology》在线发表了著名I-SPY2试验平台的最新成果。医脉通特邀大连医科大学附属第二医院王嘉教授分享主要结果，现诚邀您共同探讨这一前沿进展。
研究方法
I-SPY2（现更新为I-SPY2.2）是一项正在进行的开放标签、自适应随机化II期多中心临床试验平台，旨在评估高风险EBC患者的新辅助治疗效果（NCT01042379）。I-SPY2.2研究的主要终点是病理完全缓解（pCR），次要终点包括残余肿瘤负荷（RCB）、无事件生存期（EFS）和无远端复发生存期（DRFS），详细试验设计见图1。
本次分析针对HR+/HER2- EBC患者的8个新辅助治疗组，分析的变量包括患者年龄、肿瘤分期、组织学类型、
图1,. 研究方法
研究结果
01、基线特征
I-SPY2试验的前8组共纳入987例患者，其中379例（38%）HR+/HER2- EBC，并被纳入本次分析（图2）。
图2. 本次分析纳入亚型分布
患者的中位年龄为48岁（范围23-72岁）。
· 307例（81%）为白人，44例（12%）为黑人或非裔美国人；
· 根据AJCC第7版定义，237例（63%）患者为临床II期，126例（33%）为临床III期；
· 大多数患者的组织学类型为导管癌（n=311, 82%）；19例（5%）为小叶癌，36例（10%）为导管/小叶混合型，13例（3%）的组织学类型未知。
其他基线特征见表1。
表1.基线特征
02、各治疗队列的pCR率
在379例HR+/HER2- EBC患者中，8个治疗组的总体pCR为17%。各治疗组的具体pCR率如图3所示，其中，
图3. 各治疗队列的pCR率
03、MammaPrint评分、BluePrint Basal与luminal型以及ImPrint状态与观察到的pCR率的关联
患者分布上：
· MP类型中，72%为MP-High1亚型（n=274），28%为MP-High2亚型（n=105）。
· BP类型中，71%为BP-luminal型（n=266），29%为BP-basal型（n=108）。
· 进一步分析发现：MP-High1肿瘤中90%为BP-luminal型，MP-High2肿瘤中80%为BP-basal型。
对与pCR相关的分子特征进行评估发现：治疗组中，MP-High2患者的pCR率显著高于MP-High1患者（31% vs 11%，p=1.1E-05）。同样，BP-basal型患者的pCR率也显著高于BP-luminal型患者（34% vs 10%，p=1.62E-07，图4）。
通过评估ImPrint状态（I-SPY2团队开发的一种特征，涵盖免疫肿瘤微环境和信号相关基因表达）进一步分析pCR率：
· ImPrint阴性（n=273，占73%），ImPrint阳性（n=101，占27%）；
· ImPrint阴性患者中，86%为BP-luminal型（236/273），85%为MP-High1型（232/273）；
· ImPrint阳性患者中，70%为BP-basal型（71/101），62%为MP-High2型（63/101）。
在治疗组中，ImPrint阳性患者的pCR率显著高于ImPrint阴性患者（38% vs 10%，p=1.64E-09），尤其是在帕博利珠单抗治疗组中，ImPrint阳性患者的pCR率高达77%（10/13），而ImPrint阴性患者仅为7%（2/27）（p=1.84E-05，图4）。
图4. 各分子特征与pCR的相关性
04、DRFS与pCR状态和分子特征
平均随访4.8年，共记录71例DRFS事件。研究发现：
· 达到pCR与更好的DRFS显著相关（HR: 0.12 [0.03-0.51]，p=5E-04，图5A）；
· 在未达到pCR的患者中，MP-High1型疾病患者的DRFS事件发生率低于MP-High2型患者（HR: 0.49 [0.30-0.82]， p=0.0051，图5B）；
· 此外，BP-luminal型疾病患者的DRFS结果优于BP-basal型患者（HR: 0.43 [0.26-0.7]，p=5E-04，图5C）；
· 相比之下，ImPrint阳性与阴性状态之间的DRFS差异无统计学显著性（p=0.37，图5D）。
图5. 不同pCR状态和分子特征的DRFS
研究结论
在高分子风险的HR+/HER2- EBC患者中，MP-High2、BP-basal型和ImPrint阳性识别出了一部分具有重叠特征的患者亚群。与MP-High1、BP-Luminal型和ImPrint阴性疾病患者相比，这些患者在接受新辅助化疗±靶向药物或免疫治疗时更有可能达到pCR。I-SPY2.2研究正在整合这些生物标志物，以分子层面定义特定患者群体，并优化个体化治疗选择。
王嘉教授：对于腔面型乳腺癌，一方面紧紧抓住激素受体这一重要靶点，用好用透内分泌治疗尤为重要，另一方面，如何剥茧抽丝再亚分型，将现有的治疗手段（化疗、免疫调节点抑制剂、PARP抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂等）有的放矢也同样重要。I-SPY2平台以快速推进新药III期临床研究产出为初衷而生，尽管入组患者时并未根据创新精细的分型而选择性用药，但却收集了所有患者遗传基因背景资料，包括：MammaPrint评分、BluePrint分型和免疫状态ImPrint。通过回顾性分析结果反推具有哪些遗传基因特征背景的患者可能对哪些药物敏感。相较用不确切的分子标记物筛选入组患者的碰运气，精细分析基线特征与疗效反倒对后期临床研究的设计更具有参考价值。从此次I-SPY2公布的结果来看，第一，如果在基线整合多个基因特征评分工具去做某种新型药物或组合的研究设计入组患者的筛选，很可能会得到非常理想的术前病理缓解情况。所以I-SPY2设计的绝妙之处可不单单是从药物的毕业率探索III临床研究成功的可能性，也可以从详实的分子标记物分析中窥探III临床研究设计的改进方法。第二，我们所看到的表象例如，雌激素受体表达情况、孕激素受体表达情况、年轻等因素的确在基因大背景中存在差异。即“表象不绝对，但代表大部队”。第三，如何理解腔面型乳腺癌新辅助治疗的pCR和non-pCR，从此次公布的数据我们窥探到，此型乳腺癌得到pCR者预后也依然好，而未得到pCR者不一定不好，未来我们是可以用整合基因表达组学工具加以区分后续强化治疗的人群和具体治疗方案的。
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
