内分泌治疗是激素受体阳性（HR+）乳腺癌治疗的重要组成部分。目前已获批的内分泌药物主要分为三大类：芳香化酶抑制剂（AIs）、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和选择性雌激素受体拮抗剂及降解剂（SERDs）。尽管大量研究表明内分泌治疗能够为患者带来显著的临床获益，但耐药性问题仍然是当前治疗中的一大挑战。

Camizestrant是一种新型完全雌激素受体拮抗剂，在I期SERENA-1研究中，其单药的安全性、药代动力学特征及初步疗效得到了验证，研究结果为进一步的临床试验提供了有力支持。

近日，国际知名医学期刊《柳叶刀·肿瘤学（The Lancet oncology）》刊登SERENA-2研究主要结果，值此之际，医脉通特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授分享该研究结果并进行深度点评。

研究设计

SERENA-2是一项开放标签、多剂量、随机的II期临床试验，旨在评估Camizestrant与氟维司群在绝经后雌激素受体阳性（ER+）、HER2阴性（HER2-）晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。该研究主要纳入年龄≥18岁、既往接受过至少一种内分泌治疗且疾病复发或进展、体能状态评分（ECOG）为0-1的女性患者。

患者按照1:1:1:1的比例随机分配，分别接受口服Camizestrant 75mg、150mg、300mg*（每日一次）或氟维司群500mg（第1天、第15天、第29天，肌注，后每4周一次），直至疾病进展。研究根据患者既往是否接受过CDK4/6抑制剂治疗以及是否存在肝和/或肺转移进行分层。

主要研究终点是由研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括研究者评估的客观缓解率（ORR）、24周时的临床获益率（CBR）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）以及安全性等，探索性终点包括通过分析循环肿瘤DNA（ctDNA）中癌症相关基因的数量和突变状态的变化，以探究Camizestrant和氟维司群的疗效及耐药性的潜在预测标志物。

*后关闭Camizestrant 300mg组招募。

研究结果

01、基线特征

2020年5月11日至2021年8月10日，共纳入240例患者（Camizestrant 75mg组：n=74；150mg组：n=73；300mg组：n=20；氟维司群组：n=73），所有患者基线时病灶均可测量。每位患者均接受了至少一剂研究药物。226例（94%）为白人，患者的中位年龄为60岁（范围：54-69岁）。其他基线特征详见表1。

表1. 基线特征

02、主要研究终点：PFS

截至2022年8月30日，初步分析结果显示：Camizestrant 75mg组的中位随访时间为16.6个月（12.9-19.4个月），150mg组和氟维司群组分别为16.3个月（12.9-18.3个月）和14.7个月（12.7-20.1个月）。研究者评估的中位PFS显示，Camizestrant 75mg组为7.2个月（90%CI：3.7-10.9个月），150mg组为7.7个月（90%CI：5.5-12.9个月），氟维司群组为3.7个月（90%CI：2.0-6.0个月）。

与氟维司群相比，Camizestrant 75mg和150mg剂量组均显著延长了患者PFS。75mg剂量组的风险比（HR，相对于氟维司群组，后同）为0.59（90%CI：0.42-0.82，P=0.017），而150mg剂量组的HR为0.64（90%CI：0.46-0.89，P=0.0090，图1）。

图1. 主要终点PFS

独立中央审查委员会（BICR）对PFS的评估结果显示，两种剂量的Camizestrant治疗效果与研究者评估的主要终点一致。预设的PFS亚组分析结果见图2，亚组间的整体相互作用检验未显示显著差异，P值为0.25，因此尚未进一步探讨具体亚组数据。

图2. 亚组PFS分析

03、次要研究终点

在Camizestrant 75mg组中，有11例（16%）达到部分缓解（PR），150mg组和氟维司群组分别有11例（17%）和8例（12%）。24周的CBR方面，Camizestrant 75mg组的优势比（OR）为1.48（90%CI 0.84-2.64），Camizestrant 150mg组的OR为1.62（90%CI 0.91-2.89），而氟维司群组的OR为1.62（90%CI 0.84-2.64）。

中位OS仅在氟维司群组达到（20.5个月，90%CI 19.6-NC），Camizestrant 75mg和150mg组的中位OS尚未达到，更为成熟的OS分析仍在随访中。

04、探索性终点

在预设的探索性分析中，Camizestrant 75mg或150mg治疗显著降低了ctDNA中ESR1的突变水平，达到无法检测或接近无法检测的状态。这一效果在治疗的第2周期第1天即已显现（图3）。相比之下，氟维司群同样能够降低ctDNA中的ESR1突变水平，但其效果与Camizestrant的剂量依赖性降低存在差异。

图3. 探索性终点

05、安全性

各组患者的平均治疗时间相近：Camizestrant 75mg组为8.3个月，150mg组为8.9个月，300mg组为9.3个月，氟维司群组为7.3个月。在Camizestrant 75mg组中，39例（53%）出现了治疗相关不良事件（TRAE）；在Camizestrant 150mg组中为49例（67%），Camizestrant 300mg组中为14例（70%）。相比之下，氟维司群组患者的TRAE发生了13例（18%，表2）。

在所有治疗组中，最常见的≥3级TRAE（至少在一组中发生2例）包括：

· Camizestrant 75 mg组：未报告；

· Camizestrant 150 mg组：疲劳（2例）和高血压（2例）；

· Camizestrant 300 mg组：未报告；

· 氟维司群组中：贫血（2例）和胸腔积液（2例）。

严重TRAE的发生率分别为：Camizestrant 75mg组中6例（8%），150mg组中7例（10%），300mg组中2例（10%），氟维司群组中4例（5%）。未报告任何治疗相关死亡事件。

在因AE导致停药的发生率方面，Camizestrant 75mg组2例（3%），原因分别为过敏和面部肿胀；Camizestrant 300mg组2例（10%），原因分别为呼吸困难和高血糖；Camizestrant 150mg组和氟维司汀组未发生（表2）。

表2. 安全性

研究结论

与氟维司群相比，Camizestrant 75mg和150mg治疗的PFS显示出显著获益，这些结果支持Camizestrant用于ER+/HER2-乳腺癌的治疗，并需要进一步探索。

李曼教授：在乳腺癌治疗领域我们一直期待更有效药物和方案，SERENA-2研究结果为乳腺癌患者的治疗带来新的希望，新一代口服SERD Camizestrant表现瞩目。其对雌激素受体有强效拮抗作用，能精准靶向ER阳性乳腺癌细胞。SERENA-2研究主要终点阳性结果振奋人心，Camizestrant在疾病控制率、无进展生存期等关键指标表现出色，能有效抑制肿瘤生长扩散，为患者争取更多疾病稳定时间，部分患者肿瘤缩小甚至完全缓解，为后续治疗抗肿瘤治疗创造更好条件。在临床实践中，它为医生提供新的有力治疗武器，对ER阳性尤其是对现有内分泌治疗耐药或不耐受患者提供可行方案，拓宽治疗选择，利于制定个性化治疗策略，未来可能改变乳腺癌内分泌治疗临床路径和指南、优化治疗流程。Camizestrant的出现对患者而言是福音，其疗效有望延长生存期，口服便利性减少往返医院接受注射治疗的负担、提高生活质量，良好的疾病控制可减轻心理压力、增强对抗疾病的信心，期待它尽快用于临床为患者带来生机，它为乳腺癌治疗领域注入新活力，我们会持续关注并探索其临床最佳应用方式为患者谋福祉。

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