药物引起的间质性肺病（DILD）是抗肿瘤药物临床应用中常见的肺部不良反应（AE）之一。随着大量新型抗肿瘤药物的广泛应用于临床，抗肿瘤药物相关DILD的发病率也随之呈现逐年升高的趋势，由于DILD临床表现多样且缺乏特异性诊断标准，如果处理不当可导致治疗暂停或中断，甚至可危及患者生命。

医脉通特邀中国医学科学院肿瘤医院马飞教授介绍DILD以及常见乳腺癌药物的发生情况，旨在让各位读者更加直观地了解到这一“难搞”的AE。

1、流行病学

自19世纪初次报道药物可导致急性肺水肿之后，医学专家和药理专家逐渐关注起药物相关的肺部损伤。直至目前，已确认超过1300种药物与肺部疾病的发生有关，其中抗肿瘤药物比较常见1。

各类抗肿瘤药物，如化疗药（博来霉素、环磷酰胺等）、靶向药物如酪氨酸激酶抑制剂（TKI类)、免疫检查点抑制剂（ICI类）药物以及抗体药物偶联物（ADC类）均可导致不同程度的DILD，由于作用机制的不同，各类药物的DILD发生率也有所区别（表1）¹。

2、发生机制

抗肿瘤药物所致DILD的发病机理尚未完全明确，目前认为可能的机制主要包括：

· 直接作用于细胞：细胞毒性药物可以直接损伤I型肺泡上皮细胞、毛细血管内皮细胞或气道上皮细胞；

· 免疫介导的损伤：药物可作为半抗原或模仿宿主自身抗原来激活免疫细胞，从而引起一系列免疫反应；

这两种机制可能受到多种宿主和环境因素的影响，包括年龄、肺部基础疾病、药物代谢或免疫相关基因的遗传易感性等，最终综合参与DILD的发病过程¹。

3、分级管理

肿瘤科医师在临床实践中常采用如下两种标准进行分级：

· 美国临床肿瘤协会（ASCO）免疫治疗相关不良事件中的肺不良反应（肺炎）分级；

· 美国国立癌症研究所通用不良事件术语第5.0版（NCI-CTCAE v5.0）肺炎分级（表2）。

其中，CTCAE分级临床易用性更高¹。

表2. CTCAE 5.0版本肺炎分级

4、抗肿瘤药物相关间质性肺病诊断路径

a、临床表现¹

不同类型抗肿瘤药物相关间质性肺病的疾病进程差异较大，可在用药后短时间内出现，如数日到数周，也可缓慢发生，如用药后数月。

DILD缺乏特异性的临床表现，轻症患者可无明显临床症状（一般通过影像学检查发现），随着病情进展，可能出现干咳、逐渐加重的劳力性呼吸困难，有些患者可出现乏力、发热、皮疹等全身症状。

DILD缺乏特异性体征，可能的体征包括呼吸频率增快、口唇发绀等。肺部听诊通常正常，部分患者可闻及湿性啰音或Velcro啰音等。

对既往有肺部基础疾病的患者，在使用抗肿瘤药物过程中，若出现原有呼吸系统症状和（或）体征加重，需排查DILD。

b、诊断路径¹

5、乳腺癌管理实例

正如前文所言，多款抗肿瘤药物可能导致DILD，在国内获批的多款新型抗乳腺癌药物的说明书中对DILD管理做出了建议。

a、化疗药：博来霉素²

10%-23%的用药患者可出现肺毒性，表现为呼吸困难、咳嗽、胸痛、肺部啰音等。

应随时注意肺部纤维化，尤其注意肺活量、一氧化碳扩散容积、动脉内氧气分压等指标、胸部放射科照片检查。

当发现肺部异常时，应立即停止用药，并适当的对症治疗。老年病人和心肺机能不良的病人，应特别注意，要减少用药剂量或延长用药间隔时间。

b、靶向药物

· HER2靶向TKI

国内已获批乳腺癌适应证的TKI中，DILD发生率较低。

· 人源化重组单克隆抗体：曲妥珠单抗³

导致间质性肺病的风险因素包括之前或合并使用已知可引起间质性肺病的其他抗肿瘤治疗，如紫杉烷类、吉西他滨、长春瑞滨和放疗。

因晚期恶性肿瘤并发症和合并疾病而发生静息状态呼吸困难的患者可能发生肺部反应的风险更高。因此，这些患者不应接受曲妥珠单抗治疗。

· mTOR靶向抑制剂：依维莫司⁴

非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物的类效应，在临床试验中，接受依维莫司治疗的患者中有19%的患者报告非感染性肺炎。

根据说明书，对应剂量调整方案如下表所示。

· CDK4/6抑制剂：瑞波西利⁵

在III期临床研究中，瑞波西利治疗组报告了ILD（0.3%为任何级别，其中0.1%为3级），安慰剂治疗组无相关病例。治疗组和安慰剂组分别报告了肺部炎症（任何级别0.6% vs 0.4%），两个治疗组均未报告3/4级事件。

根据ILD/肺部炎症的严重程度，患者可能需要中断给药、减量或停用本品，详见下表。

应监测患者是否存在提示ILD/肺部炎症的症状，可能包括缺氧、咳嗽和呼吸困难。发生1级ILD/肺部炎症的患者，无需剂量调整。根据临床指征，进行适当的药物治疗并进行监测。发生2级ILD/肺部炎症的患者，应中断给药，直至恢复至≤1级，然后以下一个较低剂量重新启用本品给药。

发生3级或4级ILD/肺部炎症的患者，应永久停用。

· CDK4/6抑制剂：阿贝西利⁶

在接受阿贝西利治疗的患者中报告了间质性肺疾病（ILD）/肺炎。应监测患者提示ILD/肺炎的肺部症状，并视临床情况进行治疗。基于ILD/肺炎级别，可能需要调整阿贝西利的剂量（参见下表）。发生3或4级ILD/肺炎患者应永久终止阿贝西利治疗。

c、免疫药物

· 特瑞普利单抗⁷

在接受特瑞普利单抗单药治疗的患者中24例（2.5%）患者出现免疫相关性肺炎，其中1级为5例（0.5%），2级为9例（1.0%），3级为7例（0.7%），5级为3例（0.3%）。

在接受特瑞普利单抗联合化疗治疗的患者中52例（5.7%）患者出现免疫相关性肺炎，其中1级为7例（0.8%），2级为29例（3.2%），3级为12例（1.3%），4级为1例 （0.1%），5级为3例（0.3%）。 

根据说明书，对应剂量调整方案如图所示。

· 帕博利珠单抗⁸

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有324例（4.2%）患者发生肺部炎症，2、3、4、5级病例分别有143例（1.9%）、81例（1.1%）、19例（0.2%）和9例（0.1%）。

对于≥2级肺部炎症患者应给予皮质类固醇治疗（初始剂量为1-2mg/kg/天泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量）。出现2级肺部炎症的患者暂停使用帕博利珠单抗，出现3级、4级或复发性2级肺部炎症的患者应永久停用帕博利珠单抗（参见下表）。

d、ADC

· 恩美曲妥珠单抗（T-DM1）⁹

临床试验中接受T-DM1的患者ILD较少见，根据说明书，若患者报道ILD需永久终止用药。

· 德曲妥珠单抗（T-DXd）¹⁰

针对多种肿瘤类型的临床研究显示，在接受T-DXd 5.4 mg/kg治疗的患者（n=944）中，ILD的发生率为12.2%。大多数ILD病例为1级（3.0%）和2级（7.1%）。3级病例的发生率为1.0%，无4级病例。5级（致死性）事件的发生率为1.2%。用药至首次ILD发作的中位时间为5.5个月（范围：26天至23.3个月）。

在临床试验中已报告ILD和/或非感染性肺炎观察到致死病例。建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发热和/或任何新发的或加重的呼吸系统症状时，立即报告。应监测患者是否出现ILD/非感染性肺炎的体征和症状，及时发现ILD/非感染性肺炎的证据。怀疑发生ILD/非感染性肺炎的患者应进行放射影像学检查，应考虑请呼吸科或肺科医师会诊。

对于无症状（1级）ILD/非感染性肺炎，考虑皮质类固醇治疗（例如，≥0.5mg/kg/天泼尼松龙或等效药物）。应暂停使用本品直至恢复至0级，并根据下表中的说明恢复用药。

对于有症状ILD/非感染性肺炎（2级或以上），需立即开始皮质类固醇治疗（例如，≥1mg/kg/天泼尼松龙或等效药物），并持续治疗至少14天，然后逐渐减量（至少4周）。被确诊为有症状的（2级或以上）ILD/非感染性肺炎患者应永久停用本品。

有ILD/非感染性肺炎病史的患者、中度或重度肾功能损害患者出现ILD/非感染性肺炎的风险可能升高，应进行密切监测。

e、内分泌治疗药物

包括芳香化酶抑制剂（AI）、卵巢功能抑制剂（OFS）、他莫昔芬、氟维司群等几乎未报道ILD。

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