作者：刘飞宇，川北医学院麻醉学系；张朝贵，宜宾市第二人民医院

急性胰腺炎(acute pancreatitis， AP)是一种常见的可危及生命的消化系统疾病，腹痛是几乎所有AP患者的主要症状和就诊原因。AP早期治疗的基石包括充分的液体复苏、营养以及镇痛，但循证指南尚未提供令人满意的AP疼痛管理方案，临床多采取静脉使用阿片类药物为患者实施镇痛。

阿片类药物常引起恶心、呕吐、腹胀、瘙痒、便秘等不良反应；此外，阿片药物引起的呼吸抑制和Oddi 括约肌收缩可能导致病情复杂化。硬膜外阻滞(epidural block， EB)作为一种广泛使用的麻醉技术可提供出色的镇痛效果，自1950年为Orr和Warren所报道以来便成为AP患者疼痛管理的一种选择方案。近年来，研究发现EB在缓解AP引起的疼痛时尚具有其他潜在的非镇痛益处，本文就当前国内外有关EB在AP治疗中的研究进展做一综述。

1. EB缓解AP疼痛

腹痛是AP最早和最常见的症状，早期有效地缓解疼痛可提高患者生活质量，减少患者焦虑，降低血栓栓塞及呼吸相关并发症的风险。尽管目前尚无任何证据表明阿片类药物在AP镇痛中存在优越性，但约80%的AP患者在住院最初12 h内接受了阿片类药物以缓解其疼痛，近10%的AP患者在出院后的3～6个月内仍在使用阿片类药物；阿片类药物使用量的增加与更长住院时间相关。

高度依赖阿片类药物的疼痛管理策略并未基于胰腺的神经生理学知识，胰腺的痛觉信号由胰血管和胰腺实质的传入神经末梢产生后汇聚于胰头丛、胰支并传导至腹腔神经丛，在腹腔神经节换元后经内脏大神经(发自T5～9交感神经节)、内脏小神经(发自T9～11交感神经节)和腰交感干上份到达脊髓，通过脊髓丘脑束到达丘脑腹后外侧核。只要在上述任一环节阻断该传导通路都能在一定程度上缓解胰腺病变所导致的内脏疼痛。

此外，AP引发的疼痛尚有因胰液、炎性渗出物刺激腹膜而导致的躯体性疼痛；低位的胸段EB(thoracic epidural block， TEB)及上位的腰段EB可阻断上腹部的感觉神经传导，从而同时缓解AP时的内脏和躯体性疼痛。

陈武等将50例重症AP(sever acute pancreatitis， SAP)随机分为常规镇痛组[舒芬太尼0.2～0.3 μg/(g·h)]和T9～10硬膜外镇痛组(0.66%利多卡因+0.33%罗哌卡因混合液3～5 ml/h)，结果显示硬膜外镇痛组在镇痛后1 h时疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale， VAS)达标率(VAS评分≤ 4分)即达100%，常规镇痛组VAS达标率则在镇痛开始120 h时方才达100%，明显滞后于TEB组(P<0.05)；似乎EB较静脉使用阿片类药物起效更快。

刘康等将114例SAP患者随机分为观察组[舒芬太尼0.2～0.3 μg/(kg·h)]和对照组(T8～9穿刺置管后持续泵注混合麻醉药物)；结果显示观察组在48 h和120 h的VAS评分均低于对照组(P<0.05)，表明EB对疼痛的缓解程度强于静脉使用阿片类药物。

一项纳入12项RCT的荟萃分析比较了7种镇痛方式在AP初始治疗(48 h内)中的镇痛效果，结果显示在治疗开始的最初24 h内EB提供了最大程度的疼痛缓解，到48 h时镇痛效果不弱于静脉使用阿片类药物；但由于纳入的RCT在AP病因和严重程度方面存在巨大的异质性，需慎重解读该结论。

日本一项全国性的回顾性研究显示仅有0.7%的AP患者使用EB进行疼痛管理，这可能与管理AP的临床医师不熟悉EB有关；其次是担心出现低血压、出血和感染相关神经并发症。

陈武等和刘康等的研究未将EB相关并发症发生率作为研究结果加以关注，Al-Leswas等一项以确定EB在AP治疗中的安全性、有效性为主要结果的荟萃分析纳入9项临床研究，其中726(36%)例AP患者在治疗过程中采用了EB，有133(18%)例患者出现了短暂性低血压，目标导向的液体管理及正性肌力药物的使用都纠正了实施EB引起的低血压；未见一项研究报告出血和感染相关神经并发症，这可能是因为样本量仍较小。

综上，AP的最佳镇痛策略仍不明确，静脉使用阿片类药物存在呼吸抑制、延长住院时间、药物成瘾等缺点；在缓解SAP引起的疼痛方面EB具有起效快、疼痛缓解程度强等优势，可考虑将其作为轻、中度AP患者的疼痛管理方案进一步探索。EB在AP治疗中可能出现低血压、出血、感染相关神经并发症，相关文献报道了上述并发症的发生率，但尚需更大样本量的研究支持。由于EB引起的节段性交感神经阻滞具有部位和剂量依赖性，因此最佳置管位置和最佳局麻药浓度仍需进一步明确。

2. EB改善AP胰腺微循环

AP的病理生理学尚未完全阐明，但涉及胰腺微循环血流改变。AP时机体交感系统激活，胰腺小叶间动脉及小叶内动脉括约肌收缩痉挛引起微循环血流减少、病理分流增多、功能性毛细血管密度降低，最终导致胰腺组织缺血、缺氧、水肿、坏死。及时解除血管痉挛可改善胰腺微循环，阻断AP向SAP的进程，从而改善预后。胰腺小叶间动脉及小叶内动脉的舒缩受交感神经张力、血管活性物质和代谢影响；EB可阻断支配胰腺的交感神经纤维传导，解除胰腺血管的痉挛，改善微循环血流。

Demirag等将19只大鼠随机分为AP组、硬膜外麻醉(EA)组、AP+EA组，其中EA组、AP+EA组大鼠在麻醉后留置尖端位于T7～9的硬膜外导管，结果发现AP组、AP+EA组在诱导AP后的30 min内胰腺微循环血流降幅达基线值90%以上(P<0.05)，但AP+EA组的胰腺微循环血流在硬膜外导管给予布比卡因后的45 min内攀升至基线值的52%(P<0.05)，病理学检查显示AP+EA组的胰腺组织水肿和坏死较AP组更轻；这表明EB有助于改善AP时胰腺微循环。

由于实验结束时所有大鼠被处死，不能直接显示EB改善微循环对预后的优势。Bachmann等将34头猪随机分为AP组和AP+胸段硬膜外麻醉(TEA)组，其中AP+TEA组在诱导AP前于T7～8置入硬膜外导管，研究发现诱导AP后两组动物胰腺微循环血流和组织氧张力均迅速下降，但AP+TEA组动物在硬膜外导管给予布比卡因后胰腺微循环血流及组织氧张力均明显改善且高于AP组(P<0.05)，组织病理学检查提示AP+TEA组胰腺组织坏死低于AP组(P<0.05)；AP+EA组7 d生存率高于AP组(82.4% vs. 29.4%，P<0.05)。

Bachmann等的研究不仅验证了EB可改善AP时胰腺微循环并影响预后，同时采用确定的液体疗法和血流动力学监测打消了EB相关低血压影响胰腺总体血流的顾虑。由于非侵入性的胰腺微循环血流测量技术受限，EB对AP患者胰腺微循环血流影响的临床研究受到阻碍；Sadowski等将35例SAP患者随机分为EA组(0.1%布比卡因+2 μg/ml舒芬太尼)和对照组(静脉舒芬太尼10～20 μg/h)；通过CT灌注扫描来评估SAP患者入院及镇痛72 h后胰腺血流量，结果发现EB组(43%)胰腺灌注改善率高于对照组(7%)。

该研究中两组患者的住院时间和死亡率无明显差异，这似乎与动物实验的结论相矛盾；但必须注意到研究纳入的人群与动物实验所对应的假设人群之间差异，动物实验通常在诱导AP后即启动了EB，而患者在发病与入院启动EB之间需要一定时间，这将使EB在AP发展成重症之前的治疗益处大打折扣。

EB对AP胰腺微循环的积极作用可能基于以下机制：①节段性交感神经阻滞引起的胰腺微血管舒张抵消了胰腺内病理分流从而恢复灌注薄弱单位的血供和氧合；②EB增加阻滞节段外的器官交感神经活动和血管收缩并重新分配流向内脏器官的血流，增加的血流被分配到灌注不良的胰腺组织。

综上，EB可通过阻断支配胰腺的交感神经纤维传导，改善AP期间胰腺微循环和氧供，减少胰腺组织坏死，提高生存率；但受限于非侵入性胰腺微循环血流测量技术，EB改善AP胰腺微循环的直接证据多限于动物模型。改善胰腺微循环的最终目的是保存和挽救更多胰腺组织，提高生存率；往后的临床研究可纳入预测将发展为重症但尚未发展为重症的AP患者，探索启动EB的最佳时机、延迟的EB是否仍有益等问题。

3. EB降低AP炎症因子水平

尽管引起AP的原因多种多样，但腺泡细胞的破坏和胰蛋白酶的异常激活引起胰腺“自消化”是共有的病理过程；损伤的腺泡细胞释放大量细胞因子和趋化因子刺激免疫细胞(如中性粒细胞、巨噬细胞)在胰腺实质、胰周募集和活化，加剧胰腺损伤，导致胰腺坏死。

巨噬细胞及中性粒细胞分泌的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、IL-6会诱导其自身以及其他细胞因子的过度表达从而引发炎症级联反应，最终导致全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome， SIRS)和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome， MODS)。TNF-α和IL-1β在AP的始动、持续、加剧过程中发挥重要作用，有学者通过阻断TNF-α和IL-1β受体降低胰腺炎严重程度，改善预后。

Bedlrli等将28只大鼠随机分为对照组、布比卡因组、生理盐水组，其中布比卡因组和生理盐水组大鼠在L3～4穿刺置管并将导管尖端推进到T6水平，诱导AP后立即经硬膜外导管对布比卡因组大鼠注入0.5%布比卡因20 μl/h， 而生理盐水组则经硬膜外导管注入生理盐水20 μl/h；24 h后经动脉留取血液标本测量三组大鼠血清TNF-α、IL-6以及IL-1β水平，结果显示与布比卡因组相比，对照组和生理盐水组的TNF-α和IL-1β浓度更高(P<0.05)，提示EB可降低AP时血清TNF-α、IL-1β水平。

在刘康等的研究中，120 h的镇痛结束后观察组血清TNF-α、IL-6以及IL-1β水平均明显低于对照组患者(P<0.05)，由于研究未报告两组患者生存情况，因此尚不能有力说明EB通过减少炎症因子释放改善结局。

Tyagi等将32例SAP患者随机分为TE组(T8～9或T9～10穿刺置管后泵注0.2%罗哌卡因和2 μg/ml芬太尼混合液)和NTE组(静脉注射吗啡0.1～0.15 mg/kg)；在入组和治疗2 d后分别对TE组的7例和NTE组的6例患者留取血液标本进行TNF-α和IL-6水平测定，结果显示TE组血清TNF-α和IL-6水平下降较NTE组下降幅度更大；此外TE组的院内死亡率更低，尽管二者并无统计学意义，这可能是因为罗哌卡因的抗炎作用较弱和样本量较小有关。

Weinschenk等发现利多卡因、布比卡因可减弱脂多糖诱导的人白细胞炎症反应；Castro等一项荟萃分析指出静脉使用利多卡因可显著降低术后血清TNF-α和IL-6水平。利多卡因和布比卡因具有剂量依赖性的抗炎作用，可抑制白细胞的活化、黏附和迁移，减少炎症介质(如IL、TNF-α)的释放。

综上，EB可降低AP炎症因子水平，这可能与EB抑制交感活性和局麻药在硬膜外给药后的全身吸收相关；目前尚缺乏EB通过降低AP炎症因子水平从而影响预后的直接证据，最佳局麻药种类仍不清楚，这些都需要更进一步的研究。

4. EB减轻AP期间急性肺损伤和急性肾损伤

AP是胰腺的急性炎症，在此过程中约35%的患者会伴发胰外器官和(或)系统的损伤从而发展成为中重症AP(mild sever acute pancreatitis， MSAP)或SAP；发生损伤的器官类别及数量、器官损伤的严重程度和持续时间都与患者预后密切相关。在AP导致的胰外器官损伤中，以急性肺损伤最为常见，急性肾损伤死亡率最高。肺是最早受AP影响的远端器官，其病理生理包括氧化应激损伤、炎症因子浸润和肺细胞凋亡。

细胞间黏附分子-1(ICAM-1)是AP导致肺损伤的重要炎症因子，肺组织内ICAM-1的上调将引起肺泡毛细血管内白细胞边缘聚集、增殖、迁移，炎症细胞和炎症介质的积累最终导致血气屏障破坏。

在Bedlrli等的研究中布比卡因组大鼠肺组织内髓过氧化物酶和ICAM-1浓度、肺组织损伤评分、肺组织细胞凋亡百分比均低于对照组和生理盐水组(P<0.05)，提示EB可减少AP引发的肺损伤。需要注意的是，这并不足以证明EB对AP引发的肺损伤具有治疗效果，因为布比卡因组大鼠并未显示出氧合指数和死亡率方面的改善。在陈武等的研究中，硬膜外镇痛组72 h呼吸频率低于常规镇痛组(P<0.05)，氧合指数(PO2/FiO2)高于常规镇痛组(P<0.05)，这提示EB可减轻AP导致的急性肺损伤。

Wang等对318例SAP患者(其中137例接受了TEB)的一项回顾性研究发现，TEB治疗组急性呼吸宭迫综合征(acute respiratory distress syndrome， ARDS)发生率(46% vs. 62.4%，P<0.05)、机械通气支持比例(22.6% vs. 39.2%，P<0.05)均低于非TEB组，EB与肺损伤低发生率相关。

亦有学者认为EB并不能减轻AP导致的肺损伤，Jabaudon等一项前瞻性、多中心、随机对照的临床试验发现，EB与常规治疗在不使用呼吸机天数和ARDS发生率上没有差异；我们认为这可能与患者入组时基线严重程度评分高于其他类似研究有关；此外，是否需要插管及机械通气也不应成为衡量AP所致肺损伤严重程度的单一标准。10%的MSAP和SAP会出现急性肾损伤(acute kidney injury， AKI)，其病死率高达63.8%。

在Wang等的研究中TEB治疗组AKI发生率(27.7% vs. 45.3%，P<0.05)、需要连续性肾脏替代治疗比例(48.2% vs. 74.0%，P<0.001)均低于非TEB组，提示EB与SAP患者肾损伤低发生率相关。在刘康等的研究中，硬膜外镇痛组患者在120 h的镇痛结束后肌酐、尿酸、血尿素氮值均低于对照组(均P<0.05)；作者认为相较于静脉使用阿片药物，EB具有更好的肾脏保护作用，但未对其机制进行深入探讨。

综上，EB是防治AP引发的急性肺损伤和急性肾损伤的一种有效措施，这可能与其抑制交感张力、减少炎症因子有关。

5. 小结与展望

EB除可减轻AP引发的疼痛外尚具有改善胰腺微循环、降低炎症因子、减轻胰外器官损伤等潜在益处；与其潜在益处的相关研究多限于动物实验，观察指标较为单一且未对机制进行深入探讨；未来仍需大样本前瞻性随机临床研究支持。AP患者采用EB镇痛可能出现低血压、出血、感染相关神经并发症，通过严格规范的操作和恰当的液体治疗可避免其发生。EB有望成为治疗AP的理想方法，目前EB的最大受益群体(不同病因及严重程度)、最佳局麻药的种类及浓度、导管留置位置、启动EB的时机、EB持续时间仍不清楚，未来的研究可围绕上述问题展开。

来源：刘飞宇,张朝贵.硬膜外阻滞在急性胰腺炎治疗中的研究进展[J].四川医学,2024,45(04):435-439.

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