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为了加速推动中国细胞治疗与免疫治疗的科技进步，深入挖掘该领域的潜力，共同探讨并解决当前面临的关键科学问题，同时追踪最新的前沿进展，促进国内外专家学者之间的深入交流与合作，2024国际细胞与免疫治疗大会（CTI 2024）于2024年11月14-17日在杭州举办。会议现场，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心蔡清清教授接受采访，分享结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）的前沿药物进展。

医脉通：首先想请您谈谈，结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）的发病机制与其他类型的淋巴瘤有何不同？目前在新药研发过程中哪些机制或靶点的探索最具潜力？

蔡清清 教授

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）是一种极具侵袭性的非霍奇金淋巴瘤亚型，好发于鼻腔等结外部位，且其临床特征与其他类型的淋巴瘤差异明显。首先，ENKTCL具有高度的分子异质性，其临床表现复杂多样，不同患者的治疗疗效及预后均有明显差异。此外，ENKTCL患者通常伴有EB病毒感染，EBV的潜在作用使得该疾病在分子病理学上与其他淋巴瘤有显著不同，既往研究已证实EBV感染与ENKTCL的发生发展密切相关，是其特征性病理学标志之一。现阶段，早期ENKTCL患者在接受综合治疗后，5年生存率可达70%-80%，但晚期和复发难治性患者的生存率显著降低，与其他类型的结外淋巴瘤相比，ENKTL目前在治疗上尚无标准化方案，晚期患者的治疗结局较差，亟需创新治疗策略。

在新药研发领域，根据ENKTCL的分子特征和免疫逃逸机制，目前的新药研发主要集中于免疫治疗、靶向治疗及EBV特异性细胞疗法这几个方向。免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1单抗）作为突破性治疗手段，已在ENKTCL的临床研究中展示出显著的疗效，通过阻断PD-1、PD-L1等免疫检查点，这些药物能够激活肿瘤反应性T细胞，产生有效的抗肿瘤反应。靶向治疗方面，针对ENKTCL中异常激活的信号通路如JAK/STAT、PI3K/AKT通路，多种靶向抑制剂正在ENKTCL的临床研究中展开探索，这些靶向药物有望克服传统治疗中的难点，进一步提高疗效。此外，考虑到EBV在ENKTCL发生发展中的关键作用，EBV特异性免疫治疗（如EBV特异性T细胞治疗）也被认为是一种有前景的治疗策略，能够针对性地杀伤感染EBV的肿瘤细胞。

总的来说，ENKTCL的新药研发策略正在逐步向个体化和精准化发展，通过多种新药和治疗方案的联合应用，未来有望为患者提供更有效、更个性化的治疗选择。

医脉通：随着免疫治疗在肿瘤治疗中的广泛应用，ENKTCL患者在接受免疫治疗时可能面临哪些特有的挑战？针对这些挑战，目前的研究有哪些突破，未来还有哪些方向需要探索？

蔡清清教授

尽管免疫治疗在肿瘤治疗中取得了显著进展，但在ENKTCL的治疗中仍面临诸多挑战。ENKTCL的免疫治疗效果受限于其肿瘤微环境的复杂性、免疫逃逸机制的多样性以及肿瘤细胞的高度异质性，特别是肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用。

首先，部分ENKTCL患者可能表现为“免疫荒漠”型微环境，这类微环境通常缺乏适当的免疫效应浸润，或者这些细胞功能被抑制，无法有效发挥抗肿瘤作用。此外，肿瘤微环境中免疫抑制性细胞的高度浸润也是免疫逃逸的重要机制之一，如调节性T细胞（Tregs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），这些免疫抑制细胞可通过多种机制抑制效应T细胞的功能，削弱免疫治疗的效果。除免疫细胞外，肿瘤细胞本身的代谢状态也是一个重要的影响因素，我们的研究发现，在免疫化疗耐药的ENKTCL患者中，肿瘤细胞存在脂代谢的异常激活，其可能通过代谢产物影响免疫细胞的功能，进一步抑制免疫系统的抗肿瘤作用。

针对这些挑战，免疫治疗的研究逐步朝着更加精准和多元化的方向发展。新兴的免疫治疗策略，在ENKTCL中的应用潜力逐渐显现。通过联合多种免疫检查点抑制剂，有望突破单一免疫检查点阻断的局限性，进一步提升治疗效果。未来的研究方向除了继续探索免疫治疗与化疗的联合方案外，还可能包括与其他靶向治疗的组合，尤其是针对ENKTCL中的特定基因突变或分子标志物的靶向治疗。

医脉通：您提到的新药研发和免疫治疗在临床应用中的潜力非常大。您和团队针对ENKTCL的治疗开展了哪些相关研究工作？您对ENKTCL的未来治疗发展有何期待？

蔡清清 教授

免疫治疗药物在ENKTCL未来治疗中的应用前景是巨大的。PD-1单抗在ENKTCL中的疗效非常显著，前期我们在P-GemOx方案上加用PD-1单抗，结果显示客观缓解率为88.9%，完全缓解率为77.8%。据此，我们团队进一步开展了一项探索信迪利单抗联合P-GemOx治疗初治晚期ENKTCL患者的II期临床试验，研究结果显示该联合治疗方案疗效显著，客观缓解率高达100%且疗效持久，同时安全性可控。目前，PD-1单抗联合P-Gemox方案已经被中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南推荐作为晚期ENKTCL的一线治疗方案之一。PD-1单抗以外的免疫检查点抑制剂以及同时靶向PD-1/PD-L1的双特异性抗体IBI318也都具有潜在的应用价值。

除了免疫检查点抑制剂，抗体偶联药物（如维布妥昔单抗）；表观遗传学药物如西达本胺（组蛋白去乙酰化抑制剂）；信号通路抑制剂如安罗替尼（血管内皮生长因子受体抑制剂）、戈利昔替尼（JAK抑制剂）；以及EBV特异性细胞毒性T淋巴细胞等药物也都有可观的前景。

单药治疗在晚期和复发难治性ENKTCL患者中的治疗价值有限，探索具有协同作用的新药联合治疗模式更能突显出新药的巨大潜力。另外，尽管新药已取得一定进展，但并不是所有患者都能从中获益，由于不同患者具有独特的遗传学特征，寻找高效的生物标志物将有助于筛选适合特异性靶向/免疫治疗的患者，使新药在特定人群中发挥更强大的作用。

蔡清清 教授

中山大学附属肿瘤医院大内科副主任，教授，主任医师，博士生导师

教育部长江学者特聘教授

中国抗癌协会中西整合淋巴瘤专委会 主任委员

广东省抗癌协会淋巴瘤专委会 主任委员

广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组 组长

广东省精准医学应用学会淋巴瘤专委会 主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专委会 副主委             

中华医学会肿瘤学分会青年学组 副组长

近五年以通讯作者(含共同)在Lancet haematology、Blood、SignalTransduction and Targeted Therapy、ClinicalCancer Research、Leukemia等国际权威杂志发表SCI论文20余篇。主持国家自然科学基金共5项，包括国家自然科学基金重点项目一项、面上项目三项，及科技部重点研发课题。以第一完成人获2023年度广东省科技进步奖一等奖、2022年度第七届医学家年会”十大医学菁英专家”等

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