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中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）是一种罕见且侵袭性极强的恶性肿瘤，主要表现为弥漫性大B细胞型（DLBCL），累及脑、眼睛、脊髓和脑膜¹。CNSL患者通常病情进展迅速，病死率高，且治疗后易早期复发，复发患者中位总生存期（OS）仅为2.2个月²。因此，亟需研发和实施疗效更好的治疗方案，以提高患者的预后并改善其生活质量。

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法是一种通过基因工程技术将CAR结构修饰于患者自身T细胞并回输以实现抗肿瘤效应的免疫治疗手段，目前在血液学肿瘤领域获得了巨大成功^3,4。在国内阿基仑赛注射液已获批用于复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者的二线及后线治疗⁵。近年来，CAR-T细胞疗法在CNSL领域展现出了显著的疗效和安全性，受到广泛关注和研究⁶。因此，本文对CNSL的临床现状以及CAR-T细胞疗法在治疗CNSL方面的临床应用予以展开，以期为CNSL患者提供更有效的治疗选择和改善预后的策略。

01CNSL的临床预后不良，亟待新的治疗方案

根据有无中枢神经系统（CNS）外病变，CNSL分为原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）⁷。PCNSL原发于CNS内，常累及眼、脊髓或脑神经等，其他部位无受累。PCNSL占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的2%-3%，近年来其发病率呈逐渐增高趋势⁸。PCNSL的病理生理机制尚未完全清楚，有研究认为B细胞受体和Toll样受体信号通路，以及免疫逃逸和免疫抑制性肿瘤微环境是其关键的发病机制⁹。尽管随着治疗手段的不断进步，PCNSL的生存率有所提高，但预后仍然较差，尤其是老年患者。据文献报道，PCNSL中位OS为1.3年，3年预估OS率为37.7%（范围：14.1%[仅接受放疗的患者]至51.8%[接受联合化疗的患者]），5年预估OS率为30.5%⁹。

SCNSL是指淋巴瘤晚期发展至侵犯颅脑及眼、脊髓或颅脑等部位的淋巴瘤，并伴有颅外其他部位受累⁷。SCNSL的发病率约为4%-6%，病理机制暂不明确¹⁰。DLBCL患者从诊断淋巴瘤至出现CNS侵犯的中位时间约为9个月，其中80%发生在一线治疗结束后，且多是在疾病首次复发时¹¹，中位OS<6个月¹²。SCNSL目前尚无标准治疗，整体预后较差¹³。

02CAR-T细胞可透过血脑屏障进入CNS，发挥抗击CNSL的作用

CAR-T细胞疗法为CNSL的治疗模式带来了转变。虽然CAR-T细胞疗法治疗CNSL的具体机制尚不完全明确，但可以确定的是，其治疗效果在很大程度上依赖于CAR-T细胞向CNS的转运能力²。有研究表明，CAR-T细胞能够在PCNSL患者体内成功扩增并输送至CNS，从而发挥其抗肿瘤作用¹⁴。

首先，壁细胞是神经血管单元重要组成部分，其围绕内皮细胞，对血脑屏障（BBB）完整性不可或缺。相关研究证明不同年龄段患者及大脑不同区域均有表达CD19的人脑壁细胞，而CD19是CAR-T细胞疗法可识别的靶抗原，这可能是介导CAR-T进入CNS的机制之一。其次，CAR-T进入体内释放炎症介质导致外周炎症，血管内皮细胞（EC）是BBB主要成分，为外周炎症破坏BBB重要靶标。此外，外周炎症促星形胶质细胞增殖活化，破坏其“脚板”结构致BBB完整性受损。同时，炎症环境中星形胶质细胞可上调白细胞介素-9（IL-9）受体表达，使BBB通透性增高，促其分泌血管内皮生长因子-A（VEGF-A），进而激活EC的内皮型 一氧化氮合酶信号通路，下调紧密连接蛋白表达，使外周淋巴细胞更易进入CNS²。CAR-T细胞突破BBB进入CNS还可能引发免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等不良反应，但已有研究证实，CAR-T细胞疗法治疗CNSL患者并不会导致ICANS风险升高，安全性可控¹⁵，其具体机制仍有待进一步阐明。

03临床研究表明CAR-T细胞疗法治疗CNSL具有良好的疗效和安全性

近年来，CAR-T细胞已被应用于CNSL的治疗，阿基仑赛注射液在CNSL中的疗效与安全性已得到证实。一项前瞻性研究中，18例复发PCNSL（n=13）和SCNSL（n=5）患者接受阿基仑赛注射液治疗，总缓解率（ORR）为94%，完全缓解（CR）率为67%。中位随访时间为24.2个月时，中位缓解持续时间（DOR）为13.4个月，中位无进展生存期（PFS）为14.3个月，中位OS为26.4个月。89%患者发生细胞因子释放综合征（CRS）（未有≥3级CRS发生），44%患者发生ICANS（ICANS≥3级为28%）。此外，分析显示阿基仑赛注射液药代动力学与先前ZUMA-1研究中未累及中枢神经系统的DLBCL患者相似，提示阿基仑赛注射液在CNSL患者中安全性可控且疗效良好¹⁵ 。

在一项回顾性队列研究中，25例复发/难治性（R/R）PCNSL患者接受阿基仑赛注射液或Tisa-cel治疗，247例患者在复发后接受除自体造血干细胞移植（ASCT）或CAR-T细胞以外的任何治疗（对照组）。结果显示64%患者达到的最佳缓解为CR，16%为部分缓解（PR），且CAR-T细胞回输后达到CR或PR患者一年无复发生存率为79%。与对照组相比，接受CAR-T细胞治疗患者生存率显著升高（中位PFS：8.4个月 vs 3个月；中位OS：21.2个月 vs 4.7个月；p<0.001）。92%患者发生CRS（CRS≥3级为8%），68%患者发生ICANS（ICANS≥3级为20%），CRS和ICANS的中位消退时间分别为4天和6天。提示CAR-T细胞对复发性PCNSL有效，长期缓解率高¹⁶。

一项EBMT/Gocart真实世界研究共纳入88例PCNSL（n=10）和SCNSL（n=78）患者，给予阿基仑赛注射液（n=49）或Tisa-cel（n=39）治疗，24个月的OS率和PFS率分别为47%和32%。提示对于CNSL患者，CAR-T细胞疗法的OS获益一定程度上优于传统治疗，可能是一种更有效的治疗选择¹⁷。

结论

随着CNSL病理机制的深入研究，CAR-T细胞疗法在这一领域的应用逐渐展现出显著的前景。近期的临床试验结果表明，CAR-T细胞疗法在CNSL患者中能够实现较高的缓解率，表现出明显的临床改善和延长的生存期。此外，CAR-T细胞在复发性PCNSL患者中也表现出良好缓解。总而言之，CAR-T细胞疗法有望为CNSL患者带来新的治疗希望，并推动该领域的治疗进展。

李文瑜教授点评

CNSL作为一种罕见且高度侵袭性的肿瘤，通常伴随病情进展迅速和较高的病死率，尤其是在复发/难治性病例中，传统治疗的疗效往往有限。因此，寻找新的治疗方案是当前临床亟需解决的问题。CAR-T细胞疗法以其独特的机制和日益成熟的技术手段，为CNSL患者提供了新的治疗选择。

CAR-T细胞在CNSL治疗中的研究主要集中于难治性和接受预处理的患者。研究显示，CAR-T细胞在CNSL病程早期可能更有效，这暗示CAR-T细胞治疗可能是首次复发时的一个优选方案，特别是对于那些不适合进行ASCT的患者，他们可能从CAR-T细胞治疗中获益¹⁸。因此，可以考虑将CAR-T细胞用于CNSL患者的治疗。

未来的研究方向应聚焦于几个重要方面。首先，继续大规模的临床试验以积累更多的疗效和安全性数据；其次，深入探索CAR-T细胞在CNSL进展中所涉及的关键生物标志物，以便开发针对性更强的治疗策略；最后，加强临床应用的规范化，以确保患者能够在安全的环境中接受最佳的治疗。

李文瑜 教授

医学博士，主任医师，硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科行政主任

广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员

广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员

广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员

广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员

广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员

广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

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