博采众长，笃学不倦。在血液学的探索之路上，文献是重要的知识源泉。高质量的文献为血液领域医生提供了自我学习与提升的有效途径。为推动我国血液病学科稳步前进，百济立足临床需求，推出“血液学术月评”活动。每月邀请国内血液学专家汇聚一堂，对当月血液领域核心杂志的优秀文献进行深入解读和专业点评，以促进学术共享，共同为血液病学的发展贡献智慧与力量。本期会议由天津医科大学肿瘤医院张会来教授担任主席，多位专家就复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）治疗相关文献展开深度解读和探讨，内容整理如下。

聚集FL治疗前沿 深度解读ROSEWOOD研究

中山大学附属肿瘤医院王华教授分享了ROSEWOOD研究最新数据¹。

王华教授

BTK抑制剂治疗FL的理论基础主要是通过阻断B细胞受体（BCR）信号通路的传导。对于BCR信号通路依赖型肿瘤，信号传导可激活脾酪氨酸激酶（SYK）、PI3K、AKT、NF-κB、mTOR等信号通路，这些通路在肿瘤细胞的增殖及抗凋亡中发挥了重要作用。BTK是BCR信号通路中的一个重要激酶，在B细胞的存活和增殖中起着至关重要的作用。BTK抑制剂通过阻断BCR信号通路的传导，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。

基因表达谱分析可筛查出与FL预后相关基因，泽布替尼对白细胞介素-2诱导型酪氨酸激酶（ITK）影响较小，与利妥昔单抗联合或疗效更佳。一项针对未经治疗的FL活检标本进行基因表达谱分析²，筛查出众多与预后相关的基因。其中，ITK主要在T细胞中表达，参与T细胞受体信号传导，且ITK的表达可显著影响患者预后。第一代BTK抑制剂治疗FL由于脱靶效应，对ITK的抑制较为明显³。既往临床研究显示⁴，第一代BTK抑制剂与利妥昔单抗联合治疗FL的疗效不如预期，未达到统计学差异。导致该结果的原因，可能与ITK的抑制有关。从作用机制层面来看，抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）作用依赖自然杀伤（NK）细胞，ITK与NK细胞有关。泽布替尼对ITK激酶影响较低，因此其对利妥昔单抗的ADCC作用的削弱程度较弱，保留更强抗肿瘤作用，与抗CD20单抗联合可能有更好疗效。

目前，FL仍不可治愈，对于R/R FL患者亟需新治疗方案。ROSEWOOD是一项多中心II期研究，旨在比较泽布替尼联合奥妥珠单抗（Z+O）对比奥妥珠单抗单药（O）在R/R FL患者中的疗效和安全性。研究共纳入217例≥18岁，1-3a级FL患者，既往接受≥2线系统治疗（包括抗CD20单抗和烷化剂），未接受BTK抑制剂治疗，存在可测量病灶；随机2:1接受Z+O与O治疗。研究主要终点为总缓解率（ORR），次要终点为无进展生存期（PFS）等。

53%入组患者FLIPI评分高危，57%患者存在高肿瘤负荷，27%患者接受了>3线既往治疗，53%患者对利妥昔单抗耐药，37%患者24个月内疾病进展（POD24）。研究结果显示，O组ORR为45.8%，CR率为19.4%；Z+O组ORR及CR率均得到了显著提升，分别为69.0%和39.3%（图1）。根据患者年龄、既往治疗指数、ECOG评分、肿瘤肿块大小进行亚组分析，结果显示，各亚组间Z+O组ORR获益均优于O组（表1）。

图1 患者ORR、CR率

表1 不同亚组中O组和ZO组的风险差异及95%CI

对于FL患者，采用中位缓解持续时间（DOR）进行疗效评估可较好的反映治疗获益程度，本研究结果显示，Z+O组与O组DOR分别为未达到和14.0个月。中位至下一线治疗时间（TTNT）分别为不可估计和12.2个月（图2）。DOR与TTNT在排除了其他原因导致的患者死亡或一些由于其他因素被评估为事件因素后，可更加真实地反映出疗效上的优势，Z+O组DOR、TTNT均优于O组。  

图2 患者DOR、TTNT

该研究中PFS不仅包括了疾病进展，还包括了非肿瘤因素导致的死亡，因此其时间点通常会比仅考虑疾病进展的TTNT更早。然而，即便如此，该研究依然观察到了Z+O方案18个月的获益（Z+O组与O组PFS分别为28.0个月和10.4个月）（图3）。

图3 患者PFS

耐受性结果提示，加入泽布替尼后患者的血液毒性略有增加，而全身性症状，包括消化道症状、全身疲乏、贫血、胃痛等增加不明显，由此可见泽布替尼联合奥妥珠单抗耐受性良好。

2024 EHA会议公布了ROSEWOOD数据的事后生长调节指数（GMI）分析⁵，GMI表示的是治疗获益的阈值，GMI越大说明获益越明显。定义GMI≥1.33 是相较既往治疗具有重大临床疗效突破的阈值。结果显示，Z+O组整体人群中的中位GMI为2.7，显著高于1.33。此项GMI分析提示，无论前线治疗线数是多少，大部分R/R FL患者经Z+O治疗可获得相较前一线治疗的PFS提升，而且既往经三线治疗后的患者应用Z+O治疗PFS获益优于既往经二线治疗的患者。

生活质量方面，QLQ-C30研究对患者的决策能力、疲劳、恶心呕吐等进行评估，研究结果显示，Z+O方案治疗不仅延长了R/R FL患者的生存，也为患者带来更好的生活质量⁶。

ROSEWOOD研究证实了泽布替尼联合方案的优势。未来，仍会进一步推进BTK抑制剂与不同机制药物的联合，已有的BTK抑制剂联合方案探索研究显示，BTK抑制剂+BCL2抑制剂、抗CD20单抗联合方案治疗可使CR率达100%，12个月的PFS率及总生存（OS）率均为100%⁷。未来仍需对患者进行精准分层，通过生物标志物识别BTK抑制剂联合方案的优势人群，以期实现精准治疗。

专家讨论

江苏省人民医院朱华渊教授

ROSEWOOD研究提示，新一代的BTK抑制剂联合抗CD20单抗可使患者达深度缓解，并探索了基于不同作用机制的药物联合的初步疗效。未来，基于分子生物标志物指导，可对Chemo-free方案进行探索；基于ROSEWOOD研究，可将免疫调节剂与BTK抑制剂、BCL2抑制剂进行联合应用探索。目前，PI3K抑制剂在中国获批了FL的适应症。未来有望基于PI3K抑制剂、BTK抑制剂及抗CD20单抗联合应用，请王教授根据您的临床经验分享下关于用药选择及临床个体化治疗策略的考量。

王华教授

目前，PI3K抑制剂及泽布替尼均获批用于既往接受过至少二线系统性治疗的FL患者。两者单药有效率均约为30%，联合应用时，泽布替尼+奥妥珠单抗可使患者CR率及ORR达到分别为39.3%及69%。该结果提示，BTK抑制剂联合抗CD20单抗使用，与单药相比，显示出显著优势。临床实践中，PI3K抑制剂常用于化疗后疾病进展（PD）患者的后线治疗中，由于其有感染风险，所以使用时应注意预防感染的发生。

四川省肿瘤医院洪煌明教授

FL是一种常见的惰性B细胞淋巴瘤，治疗方案包括抗CD20单抗、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、EZH2抑制剂、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法等。关于本次王教授的分享，有以下问题望与教授讨论：

1、FLIPI及其衍生模型如FLIPI2和FLIPI7已经展示了在临床预后评估中的有效性，随着精准医学的发展，基因检测技术被引入到这些模型中。但是，并非所有患者均可做这样的检测，临床实践中应如何识别POD24患者，以增强此类患者的治疗？

2、临床实践中，若患者前线使用BTK抑制剂治疗失败后，后续治疗能否重新启动BTK抑制剂治疗？

王华教授

目前，正逐步推进FL的分层治疗。随着新药进展，FL患者可选择的药物逐渐增加，临床实践中根据患者分型确定治疗方案的优势人群，可增加耐受性，使疗效最大化，为患者选择最佳治疗模式。

从临床病理角度来看，3a级、Ki-67指数偏高、肿瘤负荷大等高级别FL确实可能增加转化为POD24的风险；针对此类患者，临床中可选择R-CHOP方案。对于EZH2突变的患者，CHOP方案疗效较好。不同的BTK抑制剂确实存在耐药机制的共同点，若产生了耐药，则建议进行换药处理。但是，既往研究显示，新一代非共价结合可逆的BTK抑制剂对于耐药的患者具有一定的治疗效果。若患者使用BTK抑制剂后疾病进展，若后续没有更多的治疗方案选择，则可考虑继续使用新一代BTK抑制剂。

浙江大学医学院附属第一医院俞文娟教授

泽布替尼由于其在FL领域显著的疗效，使其从众多BTK抑制剂中脱颖而出。对于FL的治疗，应对患者进行分层，以识别泽布替尼优势人群。目前关于如何识别此类患者，仍有进步空间，不断探索FL的治疗模式，使用泽布替尼使患者真正获益。

王华教授

随着新药进展，肿瘤领域的选择逐渐增多，未来精准分层至关重要。目前获批用于R/R FL患者的新药越来越多，例如BTK抑制剂、PI3K抑制剂等。对于R/R FL患者如何进行精准治疗，是未来重点的发展方向。

主席总结

天津医科大学肿瘤医院张会来教授

在FL的治疗中，基础科研至关重要。目前FL治疗难度较大，易复发，即使进行CAR-T细胞治疗也可能再次复发，临床压力较大。为此，提出“功能性治愈”概念，旨在一线治疗中通过精准分层，使患者获得深度缓解，在较长时间内无需接受抗肿瘤治疗，回归正常工作和社会生活状态。在精准分层方面，FL可从免疫分型和分子分型进行探索；其中，P53和MYD88突变的患者预后较差。EZH2抑制剂在FL治疗中具有潜力，其安全性和耐受性良好。未来，一线治疗可考虑EZH2抑制剂联合R2方案或双抗联合R2方案。在新药时代，应通过精准分层和靶向药物，使患者达深度缓解、微小残留病（MRD）阴性，以实现“功能性治愈”。此外，需关注FL的转化问题，转化患者常出现高危基因突变，如P53、MYC等，是未来研究的重点。对于POD24患者，R2联合方案可能改善预后。

泽布替尼和奥妥珠单抗联合方案作为Chemo-free方案，ROSEWOOD研究结果提示泽布替尼联合奥妥珠单抗或可成为既往接受过三线系统治疗的R/R FL患者优选方案之一。期待此方案可广泛用于临床实践，造福更多患者。目前，本中心已将泽布替尼联合奥妥珠单抗用于R/R FL患者的治疗中，期待后续更多经验与学术的交流学习。

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