作者：沈婷婷，吴乾昌，刘晶，罗蔚锋，苏州大学附属第二医院；米宝明，苏州大学附属第二医院；阎俊，南京医科大学附属脑科医院
痉挛性斜颈(cervical dystonia， CD)是由于颈部肌肉不自主收缩引起的异常姿势和运动，是常见的局灶性肌张力障碍疾病。流行病学调查显示，CD的发病率为1.18/10万人，发病率与年龄有明显相关性，在高年龄人群中发病率更高。根据病因分类，CD可分为原发性CD和继发性CD，原发性CD的病因尚不清楚，继发性CD大多有明确的病因，如颅内感染、头外伤、脑血管病或颅脑手术引起的神经退行性变等。
CD按头颈部的异常姿势可分为四种基本类型，侧斜、扭转、前倾和后仰。患者早期颈部的异常感觉较为明显，多表现为“牵拉”感和疼痛，呈阵发性，不适感随病程时间增长而逐渐加重，感觉诡计反而逐渐减弱。个体间临床表现和病程差异较大，多数患者在发病后症状逐年加重，前5年进展较为明显，此后保持相对稳定。
CD需与以下疾病进行鉴别诊断，有明显诱因的心理因素导致的癔症性斜颈，帕金森病累及颈部引起的颈部肌张力障碍，早期神经根型颈椎病表现出的颈部发僵疼痛，颈椎骨关节炎的风湿性病变等。
1. CD治疗背景
1.1 口服药物治疗
口服药物主要有五类：
(1)抗胆碱能药物，对急性肌张力障碍和迟发性运动障碍有良好的疗效，禁用于闭角型青光眼患者，常见的不良反应有口干、视力障碍、排便排尿困难和心律失常等，长期使用可出现嗜睡、记忆减退、易怒和抑郁等，不良反应的发生随年龄的增长而增加，老年及认知障碍患者需谨慎使用抗胆碱能药物；
(2)苯二氮卓类药物，这是CD常用的治疗药物，对治疗震颤和原发性肌张力障碍疗效可，但未在对照研究中进行评估，且具有一定的副作用，包括嗜睡、镇静、精神障碍和共济失调等，服用时避免快速减药或突然停药引起戒断综合征，注意药物依赖性和耐药性的风险；
(3)肌松剂，如巴氯芬，是γ-氨基丁酸受体激动剂，其疗效对CD有限，不良反应有头晕、口干、失眠、胃肠道反应等，偶有报告出现精神错乱，服药过程中需注意戒断反应；
(4)抗多巴胺能药，如氯氮平，可缓解肌张力障碍的症状，但目前尚无对照研究提供充足的循证学依据，其不良反应包括镇静、直立性低血压、癫痫发作和代谢综合征，不良反应还包括粒细胞缺乏症，需要密切监测血象；
(5)抗癫痫药，包括卡马西平和苯妥英钠，主要对阵发性运动障碍有效，其治疗肌张力障碍缺乏循证依据，不良反应有过敏、镇静和共济失调。
1.2 手术治疗
临床症状严重且保守治疗效果不佳的CD患者，可尝试手术治疗。手术大致包括选择性周围神经和肌肉切断术(二联术)、Foerster-Dandy 手术、立体定向深部脑结构损毁术(苍白球内侧和丘脑腹外侧)、脑深部电刺激术(deep brain stimulation， DBS)(苍白内侧球)。目前世界上多数国家首选第一种手术方法，副神经胸锁乳突肌支切断术联合C1-6后支切断术，其有效率达70%～90%。
近年来，有研究表明应用DBS手术可改善中-重度节段型、全身型肌张力障碍疾病，但对CD患者生活质量的影响需进一步研究。手术具有创伤性和高风险性，神经外科医师们也在不断探索并精进手术方法，开创三联术、改良Foerster-Dandy 手术等提高疗效，通过显微手术及微创手术减少手术创伤以提高安全性。
1.3 注射治疗
相较于上述治疗方法，局部注射A 型肉毒毒素(botulinum toxin A， BoNT-A)具有起效快、持续时间长、副作用小、重复性好等优点，成为国际上治疗CD的首选治疗方案。BoNT-A的神经毒素部分由轻链与重链通过二硫键连接组成，作用于运动神经末梢的突触前神经元细胞，与表面受体结合后以胞吞形式进入神经细胞，轻链在质子泵的作用下跨越胞内体膜进入细胞质基质实现毒素移位，其锌钛链内切酶活性特异性切割及裂解突触相关膜蛋白，进一步阻断乙酰胆碱囊泡与突触前膜的融合，从而抑制乙酰胆碱的释放，使肌肉松弛以达到缓解肌肉痉挛症状的效果。
近期一项双盲研究表明在治疗CD患者中，BoNT-A注射较安慰剂注射疗效优异显著。一般情况下，CD患者经BoNT-A注射治疗1周后起效，症状最大改善出现在治疗后1个月。疗效持续时间具有个体化差异，大多可以持续3～6个月，少数患者1～2次治疗可达到治愈疗效。若CD患者行BoNT-A治疗后出现症状复发，可进行BoNT-A重复注射仍然有效。
有部分患者会出现暂时的颈部无力、吞咽困难、口干等轻微不良反应，无需特殊治疗可自行恢复。为了避免多次注射BoNT-A后产生中和抗体从而导致疗效下降，CD患者重复注射的时间间隔应大于3个月。
大量研究已经证实了长期行BoNT-A治疗的安全性和有效性，有研究表明BoNT-A多次治疗后的总体疗效较初次治疗更优异，BoNT-A注射疗效在不同的研究中大有差异，其症状缓解比例为20%～90%，常见的注射靶肌肉有头夹肌、头半棘肌、肩胛提肌、胸锁乳突肌、斜方肌等，部分患者还需注射竖脊肌，造成治疗效果差异的根本原因是目标肌肉的选择存在偏差，提高疗效的关键是准确识别肌张力障碍肌肉，明确责任肌的痉挛程度，然后制定合理的注射剂量，注射剂量在保障疗效的前提下要尽量最低化，以减少不良反应的发生。
因此，在注射前预先判断靶肌肉并确定肌肉痉挛严重程度来帮助临床医师制定诊疗计划显得非常重要，临床上的各种注射引导技术也应运而生，如肌电图(electromyogram， EMG)、超声(ultrasound， US)、计算机断层扫描(computed tomography， CT)、磁共振(magnetic resonance imaging， MRI)、单光子发射计算机化断层显像(single photon emission computed tomography/computed tomography， SPECT/CT)和正电子发射X 线断层扫描(positron emission tomography/computed tomography， PET/CT)等。
2. 注射引导技术
2.1 EMG
表面肌电图(surface electromyography， sEMG)在痉挛性斜颈的治疗和评估中扮演着重要的角色。sEMG通过记录皮肤表面上神经肌肉系统的生物电信号，可以有效地评估肌肉功能状态，并用于肌肉疾病的诊断和治疗评估。sEMG信号分析通常涉及多种方法，主要包括时域分析、频域分析和非线性动力学分析。
这些方法可以帮助研究人员和临床医生从sEMG信号中提取有用的信息，以评估肌肉功能、肌肉活动水平和肌肉疾病的状况。sEMG被用于评估BoNT-A治疗扭转型痉挛性斜颈的疗效。研究表明，sEMG能够提供一种即刻、量化、精确和客观的方法来评价治疗效果。
通过比较注射BoNT-A前后颈伸肌和胸锁乳突肌的平均功率频率(mean power frequency， MPF)和平均肌电值(average electromyographic， AEMG)，可以显著观察到肌肉活动水平的改变，这与Tsui量表评分的变化相一致，表明sEMG在痉挛性斜颈治疗评估中的重要作用。
针极EMG是识别CD责任肌使用最为广泛的方法，可以检测到肌张力障碍肌肉的异常放电。研究证明，在EMG引导下行BoNT-A注射疗效优于临床触诊评估。EMG可定性或定量地识别肌张力障碍肌肉指导BoNT-A注射部位及剂量，从而最大限度地减少不良反应和抗体形成的风险，这是临床检查评估无法实现的。
在EMG检查过程中，患者不能自发运动拮抗肌张力障碍肌肉引起的异常头部姿势或运动，否则自主收缩的正常肌肉在EMG下会影响肌张力障碍肌肉的判断。在某些情况下，EMG检测到的异常电活动不能准确反映实际情况，肌张力障碍肌肉和代偿性肌肉在EMG的显示下均呈阳性，如果不使用专门的EMG技术(如频谱分析)尚不可区分。此外，针极EMG侵入性相对较大，盲目插入针尖容易损伤颈部血管和神经，可能引起出血、感染等并发症。另外，并非每块颈部肌肉都可以用针状电极探及，传统的37 mm针状电极可能无法触及颈部深层肌肉，对于肥胖患者更为困难。
2.2 US
US是一种成熟的检测手段，US引导BoNT-A注射治疗CD可实现肌肉和邻近解剖结构的实时可视化。一项单中心前瞻性研究表明在与临床触诊引导BoNT-A注射比较，西多伦多痉挛性斜颈评分量表(Toronto western spasmodic torticollis rating scale， TWSTRS)量表的残疾和疼痛评分仅在US引导下行BoNT-A治疗后显著下降，但TWSTRS严重程度评分、Tsui评分在两组间的下降无明显统计学差异，提示US引导下行BoNT-A注射治疗CD能有助于改善其残疾和疼痛程度。
Fietzek等回顾总结了US引导BoNT-A注射治疗CD中的优势：(1)US可从解剖上精准定位CD的目标肌肉，并可探测到深部肌肉；(2)US无创且无辐射，可辅助CD患者长期BoNT-A治疗，具有良好的重复性；(3)利用US探测可提供更多的个性化注射治疗方案；(4)将US与EMG结合，可为治疗复杂难治性CD开辟新途径。然而，US判断CD的责任肌需要专业人员的判读，具有一定的主观性。
有研究创造性地利用US来确定颈部肌肉边界，该研究纳入35例CD患者和26例年龄匹配的正常对照组，手动勾画侧斜、扭转、俯仰不同姿势下的3 272块肌肉边界，进行深度检验分析，以达到仅使用US探测的肌肉形状就能区分肌张力障碍肌肉与正常肌，使自动客观可视化诊断CD肌张力障碍肌肉成为可能。虽然US具有便携、无创、实时等优点，但其不能反映肌肉的功能代谢情况。
实时US剪切波弹性成像技术(shear wave elasiticity， SWE)在肌肉骨骼系统检测中的应用是一种先进的医学成像技术，特别是在评估肌肉痉挛状态、肌肉损伤和变性等方面。由于其能够在肌肉主动或被动运动过程中实时观察，并提供定量和客观的评估。这项技术主要利用剪切波来评估组织的紧张度，其中剪切波速度的快慢反映了组织的弹性，如红色图像表示紧张度高，绿色图像表示紧张度低。
SWE的一个显著优点是它不依赖外力产生剪切波，因此具有安全、有效、准确且重复性好的特点。在治疗痉挛性斜颈方面，SWE已被用于评估BoNT-A治疗的疗效。通过测量治疗前后肌肉的杨氏模量值，可以观察到治疗后的改善情况。总的来说，SWE技术在肌肉骨骼系统检测中的应用，特别是在痉挛性斜颈的治疗评估方面，显示了其作为一种非侵入性、高精度成像技术的巨大潜力，在肌肉骨骼系统的诊断和治疗评估中具有重要的临床应用价值。
2.3 CT和MRI
CT扫描可以发现肥厚的肌张力障碍肌肉，直观地测量其厚度和横截面积，但会遗漏体积正常的肌张力障碍肌肉。有研究探索CT在CD中的诊断价值，结果表明肌张力障碍肌肉的肌腹横截面积增大，且与临床姿势相关。另有研究发现，CT扫描提示的增厚肌张力障碍肌肉与其EMG的波幅程度呈正相关。
从某种角度上说，CD的治疗需要进行长期BoNT-A注射治疗，但CT检查具有辐射性，重复性较差。MRI检查的肌肉显像较CT更为清晰，但其价格昂贵，且体内有金属物质(心脏起搏器、不可拆卸金属牙套、人工机械瓣膜等)的患者不可进行MRI检查。目前，MRI更多地应用于研究CD患者脑区体积及功能连接的变化，而非评估肌张力异常的颈部肌肉。
2.4 PET/CT
PET / CT检查可以提供代谢和解剖结构信息，骨骼肌收缩时葡萄糖代谢18F-氟代脱氧葡萄糖(18F- fluorodeoxyglucose，18F-FDG)摄取增强，因此部分研究认为18F-FDG摄取程度可能与骨骼肌收缩的强度有关。Sung等认为，PET / CT对识别CD肌张力障碍肌肉并指导BoNT-A注射治疗有潜在价值，且肌内标准摄取值(standardized uptake value， SUV)增加与肌张力障碍肌肉收缩有关；该研究中6例CD患者接受了PET/CT检查，将摄取18F-FDG弥漫性增高的肌肉定义为肌张力障碍肌肉并行BoNT-A注射治疗，6例患者在随访中均获得了令人满意的临床疗效。
Lee等的研究表明，在PET/CT指导下行BoNT-A注射治疗CD优于临床评估或EGM引导。最大标准摄取值(maximum standardized uptake value， SUVmax)是18F-FDG PET/CT的一个半定量指标，可量化组织摄取18F-FDG来评估疾病的活动程度。Kwon等发现，PET/CT高代谢肌数量、高代谢肌SUVmax及颈部总体高代谢肌SUVmax的参数可作为CD疗效的预测指标，疗效良好组的高代谢肌肉数量和BoNT-A注射的高代谢肌肉数量均较疗效欠佳组多。
PET/CT可以弥补EMG的一些不足，识别深部的张力障碍肌肉及其整体分布情况，减少EMG的侵入性操作，避免对颈部血管神经等重要结构的损伤。在实际临床中，PET/CT由于放射性高、费用高、不能多次重复等缺陷，在痉挛性斜颈的诊断和治疗中未能得到广泛应用开展。
2.5 SPECT/CT
SPECT/CT一次成像可以同时反映结构和功能代谢信息，曾用于心肌灌注成像，99mTc-MIBI是一种用于SPECT/CT的显像剂，显像剂随冠状动脉血流扩散到心肌细胞中并与线粒体结合，反映心肌的血液灌注和心肌细胞的线粒体功能。骨骼肌和心肌都属于横纹肌，肌张力障碍肌肉过度收缩，与正常肌肉相比其血液灌注和代谢水平增加，从而摄取99Tcm-MIBI异常增高。
有研究将99mTc-MIBI SPECT/CT应用于四肢骨骼肌检查显示其代谢情况，但关于CD的研究甚少。Chen等的研究证实了SPECT/CT应用于痉挛性斜颈诊疗的可行性，而后对SPECT/CT检出靶肌肉的敏感性和特异性进行了深入探索。Chen等研究纳入了36例CD患者和10例健康人作对照组，均行SPECT/CT检查以比较肌张力异常肌肉和正常肌肉的图像特征，并以临床评估和EMG引导对CD患者进行BoNT-A注射治疗，利用Tsui量表在治疗后1、2、3个月进行随访，将Tsui量表评分最大改善率≥80%作为金标准以计算SPECT/CT检出靶肌肉的敏感性和特异性，其结果分别为93.2%和88.5%。
Feng等分别根据SPECT/CT检查(研究组，n=18)和临床评估(对照组，n=18)选取目标肌肉，然后均在EMG引导下进行BoNT-A注射，结果表明根据SPECT/CT确定靶肌肉的研究组显示出较低的重新注射率和较长的重新注射间隔，在注射BoNT-A后的3、6个月改善率较对照组优异均有统计学差异。
Teng等的研究也进一步证实了SPECT/CT辅助BoNT-A注射治疗可以提高疗效。随着SPECT/CT的发展，SUVmax值在SPECT/CT中的应用日益成熟，利用不同的显影剂，SPECT/CT的SUVmax值在骨骼活动、心功能评价、冠心病严重程度等量化方面多有研究，但鲜有研究将SUVmax应用于CD患者中。
目前有两项研究探索了CD患者SPECT/CT的颈部肌肉SUVmax值与CD患者运动症状评分的关系，结果均表明两者显著相关且呈正相关，提示SUVmax值可成为CD患者运动症状严重程度的客观指标。然而，SPECT/CT显像缺乏一定的特异性，影响肌肉灌注和有氧代谢的因素都会影响检查结果，如炎症病变、损伤等。因此，结合临床表现、EMG和 SPECT/CT 显像结果综合判断CD的责任肌，可以互相弥补其不足，提高疗效。
3. 总结
所有的引导技术各有其优点，但也都有一定的局限性。EMG可有效识别肌张力障碍的肌肉，但因其创伤性易损伤血管和神经，无法对每一块肌肉进行检测，尤其是深层肌肉。US可充分显示颈部肌群的解剖结构，具有安全、无创、省时和可重复等优点，但不能反映肌肉的代谢功能。
CT和MRI可以识别体积增大的异常肌肉，但CT具有放射性重复性差，体内有金属的患者不能行MRI检查。SPECT/CT和PET/CT指导下BoNT-A注射疗效均优于临床评估和EMG，且两者的疗效相当。
PET/CT检查成本高，不作为常规检查。SPECT/CT检查性价比高，目前有部分研究证明其有效性，且其SUVmax值可成为CD患者运动症状严重程度的客观指标，有望成为引导BoNT-A注射治疗CD的流行新技术，但目前研究均没有详细记录治疗过程中每块肌肉的具体BoNT-A注射剂量及位点，未能进一步分析SUVmax值指导BoNT-A注射剂量对疗效的影响及SPECT/CT对责任肌检出的准确性，有待未来的研究进一步证实SPECT/CT引导BoNT-A治疗CD在临床实践中的应用价值。
来源：沈婷婷，吴乾昌，刘晶，等.A型肉毒毒素注射治疗痉挛性斜颈的引导技术研究进展[J].临床神经外科杂志，2024，21(05):588-592.
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