作者：管少迪，徐卉，华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉学与疼痛医学科

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction,POCD）表现为患者在麻醉和意识完全恢复后出现的认知功能下降，通常发生在术后7 d到一年之间。术前和术后采用神经心理学测试对认知功能行多维度（包括感知、识别、思维和记忆）评估可有助于诊断POCD，如蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment,MoCA）、Addenbrooke认知检查第三版（Addenbrooke's Cognitive ExaminationⅢ，ACE-Ⅲ）和快速MCI筛选（Quick Mild Cognitive Impairment Screen,Qmci）等。

POCD的发生和进展可能增加术后不良事件的风险，并可能加速痴呆症的发生和发展，从而对患者的术后生活质量产生一系列负面影响。因此POCD已成为围手术期快速康复的挑战之一，迫切需要可靠的检测和干预策略来降低其发生率。虽然POCD的病因是多因素的，但N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate,NMDA）受体功能障碍已成为一个关键的病理生理学因素。

NMDA受体作为离子型谷氨酸受体主要位于神经元突触后膜上，对神经元的存活、突触可塑性以及学习和记忆等认知功能至关重要。NMDA受体过度激活导致神经元产生兴奋毒性，进而引起神经元凋亡。围手术期损伤、疼痛及炎症会破坏NMDA受体激活的微妙平衡，导致其过度激活从而引发术后患者出现认知障碍。

NMDA受体作为兴奋性氨基酸受体，其功能障碍对POCD的发生具有重要影响。本综述首次全面剖析NMDA受体过度激活在POCD发病机制中的作用，并评估围手术期因素对NMDA受体功能的影响，通过阐明其潜在机制和确定潜在治疗靶点，为改善术后认知功能的精准临床治疗策略提供参考。

1. 围手术期多因素诱导的NMDA受体过度激活促进POCD

1.1 围手术期脑缺血/缺氧损伤与NMDA受体过度激活

临床研究已经确定了围手术期机体损伤与POCD之间的关联，通常与外科手术的继发后果相关。此外，接受胸外科手术、骨科手术和颅脑手术的老年患者在术后出现认知功能损伤的概率更大。

在胸外科手术中，单肺通气可能会导致通气-血流比率紊乱、缺氧和肺再灌注损伤。单肺通气造成的生理功能的紊乱引发全身炎症反应，损害脑组织的氧输送，从而损伤与认知功能密切关联的的脑区。

在骨科手术领域，手术时间过长、术中/术后输血、使用止血带、髋关节和膝关节置换术中的栓塞材料（包括空气、水泥和脂肪）以及术后长期制动等因素均可导致微血栓形成。微血栓堵塞相应的脑血管，从而降低脑灌注，导致脑氧饱和度下降，为POCD的发生奠定病理基础。此外，骨科手术通常根据手术方式和入路选择不同的手术体位，以更好地暴露手术视野并使患者手术部位恢复解剖结构和功能上的复位。

例如锁骨骨折和肩关节脱位的术中常用体位：沙滩椅体位。尽管这种体位有诸多优点，但由于患者体位接近直立，脑供血相对减少；大脑缺血和缺氧促使血流重新分布，主要流向脑干等中心区域，同时减少了对海马等认知相关脑区的血液供应，因此重置认知相关脑区的新陈代谢，最终导致认知功能损伤。

与此相应的局部脑组织氧饱和度（regional cerebral oxygenation,rSO2）监测已成为有效评估围术期脑氧供需平衡及脑血流量变化的重要指标。研究发现，在全髋关节置换术中，rSO2的最大减少百分比超过11%可作为发生神经认知功能障碍的潜在预测指标。

在小鼠脑缺血诱发POCD的模型中已证实，脑灌注不足和由此导致的脑氧饱和度降低会引发NMDA受体过度激活，导致细胞内钙浓度升高，从而引发神经元兴奋性中毒，最终导致神经功能障碍并影响认知能力。脑缺氧时，升高的谷氨酸水平激活突触后膜上的NMDA受体；大量Ca2+和Na+流入细胞。同时，NMDA受体的亚基GluN2B表达增加，并通过自由基级联反应进一步增加Ca2+过度流入，最终导致神经元损伤。

此外，NMDA受体过度激活促进神经元一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase,nNOS）与突触后致密区95(postsynaptic density-95,PSD95）相互作用，产生过多一氧化氮（nitric oxide,NO）。随后，NO激活P38MAP激酶（P38 MAPK kinase,P38MAPK），促进可溶性蛋白Bax向线粒体易位，诱发神经元细胞死亡。Bray等在颅脑外伤患者中亦证实以上机制参与患者术后出现长期认知功能障碍的发生机制。

临床研究表明，接受心脏手术的患者术后POCD的发生率高达60%；33%～85%的患者在接受体外循环（cardiopulmonary bypass,CPB）心脏手术后发生POCD：其中术后1周认知障碍的发生率达53%，术后5年出现认知障碍的几率达42%。CPB过程中大量血管内新生微血栓引发的脑灌注不足和脑氧去饱和，以及CPB诱发的全身炎症反应是POCD高发的重要原因，严重影响患者术后的早期恢复和预后。

受损脑组织中兴奋性氨基酸（如谷氨酸和天冬氨酸）释放增加，突触间隙神经递质积聚增多，进而持续激活NMDA受体是其关键机制之一。NMDA受体过度激活后，大量Ca2+内流造成神经元内Ca2+超载和激活nNOS，产生过量NO，破坏线粒体功能，从而导致神经元凋亡，临床病理学则表现为细胞水肿、淤积和炎症细胞浸润。

1.2 围手术期炎症与NMDA受体过度激活

围手术期炎症反应被认为是促进POCD发展的重要诱因。因此，抑制全身性炎症可能有助于预防POCD的发生。外科手术不可避免地造成机械损伤，导致免疫系统激活、血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）破坏以及促炎因子如白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6）、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α）和前列腺素的释放。BBB的损伤将更多的免疫细胞和细胞因子募集进入中枢神经系统，进而诱发认知功能障碍。

POCD与血液和大脑中促炎细胞因子的水平升高，如：TNF-α、IL-6和白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β），已被证实存在显著的相关性。手术后6 h IL-1β和IL-6处于较高水平以及术后血细胞比容降低均成为术后POCD新发的风险因素。此外，在促炎因子的作用下，小胶质细胞作为大脑的固有免疫细胞向M1表型转化，释放促炎介质和趋化因子引发氧化应激级联反应。由小胶质细胞介导的炎症和氧化应激反应一方面促神经元细胞释放谷氨酸，激活突触后膜NMDA受体，另一方面促发小胶质细胞自身反馈性再激活，从而引发NMDA受体过度激活。

NMDA受体过度激活产生的神经元兴奋性毒性，诱导神经元凋亡，引发术后认知功能下降，并进一步加剧中枢神经炎症慢性化的进程。老龄小鼠接受腹部手术后，手术诱导的神经炎症可以过度激活NMDA受体，从而触发钙蛋白酶（calpain）激活，抑制BDNF/TrkB信号通路，导致老年小鼠认知功能障碍。此外，术前合并糖尿病和动脉粥样硬化的患者术后发生POCD的风险明显升高。一项前瞻性临床研究亦发现，系统免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index,SII）是骨科患者手术后发生POCD的独立风险因素；术前外周血SII水平已成为判断老年骨科患者术后POCD预后的生物标志物之一。

1.3 围手术期疼痛与NMDA受体过度激活

NMDA受体的异常表达与疼痛的发生和持续密切相关。疼痛是老年患者POCD的重要风险因素。一项纳入225例接受非心脏手术患者的前瞻性队列研究指出，术后疼痛与POCD的发生相关；术后口服镇痛药物明显降低POCD的发生风险。此外，区域神经阻滞可以有效缓解胸科手术患者的术后疼痛，术后24 h疼痛评分明显提高，POCD的发生率显著降低。研究表明，NMDA受体不仅在学习记忆和突触可塑性中发挥重要作用，还与中枢疼痛敏化的形成有关。

疼痛引起的突触可塑性发生在涉及认知功能形成的重叠大脑区域，如海马、前额叶皮质和杏仁核。在接受剖腹手术的老龄大鼠模型中，证实了以上观点，并进一步证实其潜在机制：术后疼痛通过上调海马NMDA受体亚基GluN2表达诱发老龄大鼠记忆缺陷。

2. 靶向NMDA受体过度激活可改善POCD

2.1 氯胺酮及其异构体：艾司氯胺酮，R-氯胺酮

氯胺酮因其镇静、镇痛和短期记忆消失作用在临床上被广泛用于静脉麻醉。作为NMDA受体拮抗剂，氯胺酮经常用于治疗急性和慢性疼痛，同时也被证明可以改善与谷氨酸水平升高相关的抑郁症状。在认知功能损伤的动物模型中，氯胺酮可以靶向细胞内蛋白，上调脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor,BDNF）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin,m TOR），从而恢复神经元的可塑性，并重新校准对认知功能至关重要的神经环路。

艾司氯胺酮和R-氯胺酮是氯胺酮的两种对映体的外消旋混合物。相较于氯胺酮，艾司氯胺酮具有更显著的镇静和镇痛作用，其效价是氯胺酮的2倍。在改良根治性乳房切除术中，采用艾司氯胺酮联合瑞芬太尼镇痛可显著促进患者早期恢复及改善认知功能。老年大鼠POCD模型证实艾司氯胺酮对STING/TBK1信号通路的激活可能是其机制之一。

丙泊酚作为另一种广泛使用的静脉麻醉药，已被证明具有大脑神经毒性。丙泊酚诱导神经元损伤和细胞凋亡，从而损害大鼠海马组织的空间学习和记忆功能。艾司氯胺酮则可通过上调BDNF/TrkB/磷脂酰肌苷3激酶（PI3K）信号通路，减轻丙泊酚诱导的认知功能障碍和脑损伤。临床研究表明，在老年外科患者中联合使用丙泊酚和艾司氯胺酮可缩短术后意识恢复时间，促进术后认知恢复。

2.2 美金刚

美金刚是一种独特的、中等亲和性、非竞争性的NMDA受体部分拮抗剂，具有显著的神经保护特性，用于治疗中重度至重度阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）。然而，美金刚的实际临床研究和应用非常广泛，并不局限于痴呆。一项以择期行心脏手术患者为研究对象的临床试验证实，从术前48 h开始的为期3个月美金刚治疗可显著预防心脏手术后早期及晚期POCD；与对照组相比，美金刚组患者术前/术后韦氏记忆测试水平（Wechsler memory test,WMT）及术后3个月认知功能评分均显著提高。

美金刚通过抑制NMDAR/Ca2+/Calpain信号通路，有效拮抗手术诱导的NMDA受体过度激活，可能是其潜在机制。此外，通过非竞争性拮抗作用，美金刚可选择性地阻断过度激活的NMDA受体，减轻神经毒性，维持神经突触传递的正常水平。

3. 总结与展望

综上所述，NMDA受体过度激活在POCD的发生发展中具有关键作用。围手术期损伤、炎症和疼痛可诱导NMDA受体过度激活，产生兴奋性毒性，导致神经元损伤，并最终诱发POCD。其特异性抑制剂如氯胺酮及其异构体和美金刚可拮抗NMDA受体的过度激活并减轻神经元损伤和凋亡。

迄今，尽管大量的基础和临床研究已经证实NMDA受体过度激活在POCD发生发展中的关键作用，但仍需进一步扩大临床前及临床研究以深入探讨靶向抑制NMDA受体过度激活对改善POCD的作用。此外，未来的研究还应关注不同的NMDA受体亚基在术后认知功能中的作用，并通过对NMDA受体亚基的特异性调节以提供更精准的靶点以预防和治疗POCD。

来源：管少迪,徐卉.N-甲基-D-天冬氨酸受体过度激活在术后认知功能障碍中的关键作用[J].神经损伤与功能重建,2024,19(03):165-169.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)