华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的分泌IgM的惰性淋巴浆细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中占2％¹。既往WM的一线治疗多以传统的免疫化疗为主，难以兼顾疗效与安全性。近年来，针对B细胞受体（BCR）信号通路的BTK抑制剂（BTKi）已成为靶向治疗WM的重要药物，引领WM迈入了无化疗的新时代。

近日，由中华医学会、中华医学会血液学分会主办的中华医学会第十八次全国血液学学术会议在武汉市顺利举行。值此之际，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心夏忠军教授解读当前WM的诊疗现状、用药选择及未来展望等问题，以飨读者。

医脉通：WM是一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤，临床表现多样，容易引起漏诊和误诊²。根据您的临床经验，请您谈谈临床实践中如何降低WM的漏诊和误诊率？

夏忠军教授

对于疑似WM的患者，应详尽了解其病史，涵盖相关症状及临床表现等，同时需知悉家族史。其次，需施行全面的体格检查，着重关注淋巴结、脾脏大小以及周围神经炎病变的表征，这些皆是早期察觉WM的关键线索。此外，需进行全面的血液学检查，包括血常规、血生化、免疫球蛋白定量以及血清蛋白电泳等。病理检查亦不可或缺，包含骨髓的穿刺活检、MYD88或L265P突变的检测等。影像学检查，如增强CT、PET-CT等，对于发现骨和软组织病变极为重要。其他检查如眼底检查以及相关抗体的检测，对诊断亦具重要价值³。

精确的鉴别诊断涵盖与IgM亚型相关的疾病，如意义未明的丙种球蛋白增高血症、IgM型的多发性骨髓瘤，以及其他伴有IgM分泌的B细胞淋巴增殖性疾病，这些均可能涉及与WM的鉴别问题。综上所述，需结合患者的临床表现、实验室及影像学检查等多方面进行综合分析³，最终作出准确的临床诊断。

医脉通：WM在临床中呈现高度异质性，需根据患者的疾病特征和耐受性等多种因素制定治疗方案。请您谈谈如何根据患者的具体情况个体化制定治疗方案？

夏忠军教授

对于诊断为WM的患者，要明确其治疗指征。根据患者的临床表现，包括明显的乏力、B症状以及高黏滞血症等相关症状，单纯IgM血症升高并非本病治疗指征。在治疗方案选择上，需根据患者的年龄、临床表现、合并症疾病以及治疗意愿等因素综合考虑是否进行治疗。MYD88或CXCR4突变状态对治疗方案的选择有重要的参考价值³。

如果患者伴有明显的高黏滞血症，先行血浆置换2-3次，后续给予系统治疗。主要症状为免疫相关的血细胞减少或器官肿大者，首选含利妥昔单抗方案；伴有神经性病变患者应避免使用潜在神经毒性药物；复发难治性患者若有治疗指征，应选择临床试验或非交叉耐药方案³。

泽布替尼是一种新型BTKi，与一代BTKi相比，具有更高的选择性和更少的脱靶效应，能够更精准地结合相关细胞上的BTK受体，减少相关不良反应^4-5。ASPEN研究最终的分析结果显示，与伊布替尼相比，泽布替尼治疗WM可获得更深、更早、更持久的缓解。泽布替尼的腹泻、肌肉痉挛、高血压以及房颤/房扑以及肺炎等不良反应发生率更低^6-7。

医脉通：研究显示，存在CXCR4或TP53突变的WM患者的预后较差⁴。对于这些存在不良预后因素的患者，您认为应该如何选择最适宜的治疗方案？

夏忠军教授

ASPEN研究显示，与伊布替尼相比，泽布替尼治疗CXCR4或TP53突变患者的疗效更佳^8-9。

在CXCR4移码突变（FS）患者中，泽布替尼组的非常好的部分缓解（VGPR）+完全缓解（CR）率更高（26.3% vs 0%；P=0.06）；在CXCR4无义突变（NS）患者中，泽布替尼组的主要缓解率（MRR）更高（85.7% vs 53.8%；P=0.09）（图1）；CXCR4NS与接受伊布替尼治疗患者较差的无进展生存期（PFS）显著相关（HR=3.39；P=0.02），但对接受泽布替尼治疗患者的PFS无显著影响（HR=0.67，P=0.60）。与伊布替尼相比，接受泽布替尼治疗的CXCR4NS患者具有更高的PFS趋势（未达到 vs 39.8个月；P=0.09）⁸。

在伊布替尼组中，伴TP53突变与患者较低的MRR（63.6% vs 85.7%；P=0.04）相关；但在接受泽布替尼治疗的患者中，TP53突变和TP53野生型组的MRR相似（80.8% vs 81.9%；P=0.98）。在伴TP53突变患者中，与伊布替尼相比，泽布替尼组患者具有更高的VGPR+CR率（34.6% vs 13.6%；P<0.05）、MRR（80.8% vs 63.6%；P=0.11）（图1）和更长的PFS（未达到 vs 44.2个月；HR=0.66；P=0.37）⁸。

图1 两种BTKi治疗后不同类型患者的缓解情况

医脉通：WM的治疗在近年来取得了一定进展，但仍面临一些挑战。您认为未来WM的治疗可能会有哪些新的突破和发展？

夏忠军教授

对于新型药物在WM治疗方面，新型BTKi目前正在研发过程中，有望成为BTKi耐药患者的全新选择。此外，BTK蛋白降解剂的研发也有可能为治疗复发难治WM提供一种新的治疗途径，可减少耐药突变的产生⁴。

此外，一些联合治疗方式亦值得关注，例如泽布替尼等BTKi与BCL2抑制剂、PI3K抑制剂以及CAR-T等新型治疗手段联合应用的相关研究正在进行中，联合方案有望产生协同效应，提高整体治疗效果¹⁰。

在个体化治疗方面，根据基因突变状态选择治疗方案至关重要，包括MYD88和CXCR4基因的突变状态可能会影响WM的整体治疗结果和预后，未来可能依据患者基因突变情况更精准地选择治疗方案。考虑到患者的合并症和耐药性，在治疗药物选择时需充分考量患者的年龄、合并症（如心血管疾病）、体能状态等各方面因素以及对药物的耐受性，以实现个体化治疗5，这对于提高WM患者的整体疗效和减少并发症至关重要。

夏忠军 教授

中山大学肿瘤防治中心血液肿瘤科

中国医药教育学会骨髓瘤专业委员会副主任委员 

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员 

中国医学会老年血液病专业委员会委员 

广东省抗癌协会姑息与康复专业委员会副主任委员 

广东省预防医学会肿瘤防治专业委员会副主任委员 

广州抗癌协会化疗专业委员会主任委员 

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委 

UCOM联盟广东淋巴瘤专业委员会主任委员 

广州市医学会血液肿瘤专业委员会副主任委员

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