2024年欧洲肿瘤内科学会年会（2024 ESMO）于9月13日至9月17日在西班牙巴塞罗那隆重召开，来自全球肿瘤领域的学者共聚一堂、分享肿瘤诊疗的最新研究进展。本届会议上，HERA试验最新结果公布，本次探索性分析评估了增加卵巢功能抑制（OFS）对绝经前早期激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阳性女性乳腺癌患者生存获益的影响。值此之际，医脉通特邀中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授分享结果，并做出精彩点评。

研究背景

OFS联合辅助内分泌治疗在绝经前高风险HR阳性乳腺癌女性患者中已显示出显著的益处。然而，OFS在HR阳性、HER2阳性乳腺癌患者中的有效性仍缺乏数据。此外，与OFS联合的最佳内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）同样仍不明确。

研究方法

研究者分析了曲妥珠单抗辅助治疗（HERA）试验中的患者数据，以评估增加OFS是否可以改善绝经前早期HR阳性、HER2阳性女性乳腺癌患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。同时还根据与OFS同时使用的内分泌治疗方式（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）来评估预后情况。

研究结果

HERA研究共入组965例患者，其中501例患者（51.9%）只接受他莫昔芬治疗，464例患者（48.1%）接受含OFS的内分泌治疗（他莫昔芬[n=269，27.9%]或依西美坦[n=195，20.2%]）。OFS组患者的10年DFS（OFS亚组：70.9% vs 非OFS组：59.6%；P<0.001）和OS（OFS亚组：84.7% vs 非OFS组：74.0%；P<0.001）显著提高。此外，增加OFS与预后的改善在统计学上呈现独立相关。在接受OFS内分泌治疗的患者中，接受芳香化酶抑制剂治疗的患者显示出更好的DFS（HR，0.44；95% CI，0.29-0.68；P＜0.001）和OS（HR，0.43；95% CI，0.18-0.60；P＜0.001）。

研究结论

该研究结果支持对于正在接受化疗和HER2靶向治疗的绝经前HR阳性、HER2阳性乳腺癌妇女，将OFS添加到内分泌治疗中是一种合理的治疗策略。虽然OFS联合芳香化酶抑制剂似乎比联合他莫昔芬更能获益，但仍需进一步研究，来确定在这一特定患者群体中与OFS联合最有效的内分泌治疗伴侣。

袁芃教授深度点评

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，基于乳腺癌的分子分型开展对应的治疗是所有指南的共识，乳腺癌的分型主要依据于HR、HER2等常见受体确定。HER2阳性是乳腺癌预后不良的独立预测因子，而HR的高表达则与较好的预后有关^[1]，其中HER2阳性、雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR）阳性属于管腔B型乳腺癌中特殊的一类，即所谓的“三阳性乳腺癌”，占乳腺癌总数的10%-15%。在HR阳性/HER2阳性乳腺癌中存在HR信号通路与HER2信号通路之间交互影响，形成了不同于其他分子亚型的药物反应及耐药机制，给这部分群体的治疗选择增加了争议与不确定性。

对于早期HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者，在新辅助治疗阶段，化疗联合靶向治疗是主要治疗模式。虽然内分泌治疗是HR阳性患者最重要的治疗方式之一，但目前尚不清楚内分泌治疗和抗HER2联合治疗方案是否可以在新辅助阶段给患者带来获益。辅助治疗策略主要是抗HER2靶向治疗联合化疗，后续予以靶向治疗联合内分泌治疗。内分泌治疗是HR阳性患者的基础药物，无论是选择性雌激素受体调节剂还是芳香化酶抑制剂都可以在对应人群中延长DFS，降低死亡率。但HER2是否会影响内分泌治疗效果，目前结果不尽相同。

BIG 1-98研究结果证实，无论HER2表达情况如何，来曲唑相比于他莫昔芬（TAM）均可以改善DFS^[2]。而ATAC研究结果提示HER2阳性患者内分泌治疗的疗效低于HER2阴性患者^[3]。曲妥珠单抗作为HER2基石性药物，可以显著延长HER2阳性早期乳腺癌患者的生存与预后。但由于HER2阳性这一危险因素的存在，根据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）》，HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者的复发转移风险为中危或者高危，多数绝经前的患者会需要OFS的治疗^[4]。SOFT研究中的亚组分析结果显示，对于既接受内分泌治疗同时也接受抗HER2靶向治疗的绝经前患者，TAM+OFS组DFS相较于TAM组有明显获益^[5]。另一项针对早期HER2乳腺癌的HERA研究确立了1年曲妥珠单抗治疗在早期HER2阳性乳腺癌的标准治疗的地位。在HERA试验中，2370例接受了内分泌治疗的HR阳性患者中，1年组对观察组的HR为0.8，10年DFS绝对获益率为5.6%；HR阴性的患者10年DFS较低。HR阳性与阴性患者早期（＜24个月）DFS的HR分别为0.63、0.59，后期（≥24个月）HR分别为0.98、0.91。亚组分析显示HR状态对曲妥珠单抗疗效无显著影响^[6]。如何进一步提高早期HER2乳腺癌的生存预后，HERA研究的探究性研究显得尤为重要。HR的高表达与较好的预后有关，那么对于HER2阳性中的三阳型患者，内分泌治疗不可或缺。本次HERA的探索性分析结果提示正在接受化疗和HER2靶向治疗的绝经前HR阳性、HER2 阳性乳腺癌女性患者中，将OFS添加到内分泌治疗中是一种合理的策略。同时OFS联合芳香化酶抑制剂似乎比联合他莫昔芬更能获益，这也为提高三阳型乳腺癌患者的生存提供新的临床治疗证据。

对于HR阳性/HER2阳性乳腺癌，一方面持续进行抗HER2方面的探究，一方面基于对HR+方面的不断探索，辅助内分泌治疗的进展聚焦于延长内分泌治疗时间以及为绝经前人群增加OFS治疗，一定程度上改善了乳腺癌患者的生存。目前，OFS治疗已在乳腺癌辅助治疗中应用数十年，其临床实践充分证实了该疗法在减少患者复发风险及提升生存率方面具有显著的科学价值与临床意义。

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