作者：王成，周辉，南京医科大学连云港临床医学院

嗅觉在日常生活中扮演着至关重要的角色，它能够帮助人感受气味、改变食欲和调节情感，警示人们避免危险，以减轻灾害所造成的不良后果。此外，嗅觉相关的脑区与记忆和学习相关。如果出现嗅觉障碍，可能会影响日常活动和心理健康，从而严重影响学习、生活和工作质量。

本文就创伤后嗅觉功能障碍( post-traumatic olfactorydysfunction，PTOD)的流行病学、发病机制、诊断及治疗展开综述。

1.流行病学

嗅觉功能障碍是一种常见的病症，PTOD 是指头部受到外伤后发生的嗅觉障碍。PTOD 的流行病学数据相对较少，但据研究报道，轻度创伤性脑损伤(traumatic brain injury，TBI)后嗅觉功能障碍的发生率为0 ~ 13%，中度至重度TBI后嗅觉功能障碍发生率可增加至15% ~ 30% 。欧洲的一项研究表明，12.8% ~30%的头部外伤患者会发生PTOD，而且嗅觉障碍主要表现为嗅觉丧失。

2.发病机制

PTOD 的发病机制与嗅觉信号的传导过程有关，因此，嗅觉功能障碍的发病机制涉及鼻腔、嗅神经和大脑等多个部位。需要指出的是，由于创伤对嗅觉系统易造成直接或间接损伤，创伤后嗅觉障碍往往包含以下多种机制：(1)鼻腔软组织损伤会扭曲正常的气流，从而导致嗅觉的传导性丧失，损伤还会导致鼻窦引流不畅，继发鼻窦炎症进一步限制气味信号传导；(2)位于筛板的嗅神经纤维被剪切力切断，神经再生被抑制；(3)脑挫伤、水肿、出血会损伤嗅觉相关的中枢成分导致嗅觉功能障碍。

3.诊断

嗅觉对人的意义常被低估，在颅脑外伤的患者人群中，PTOD 是一个普遍但诊断不足的问题。PTOD 与生活质量的显著下降有关，更多的学者认为神经外科团队需要及时评估TBI 患者的嗅觉功能。随着近年来相关研究的深入，临床医生拥有了更多方法以量化临床环境中的嗅觉功能。

3.1 主观评估方法

一般来说，嗅觉检测分3 种类型，即嗅觉阈限、嗅觉分辨和嗅觉识别，它们分别对应不同水平的嗅觉功能。目前应用最为广泛的是美国宾夕法尼亚大学气味识别测验(University of Pennsylvania Smell Identification Test，UPSIT)和德国的嗅棒识别测验(Sniffin' Sticks)。

3.1.1 UPSIT

UPSIT 是一种用于测试个体嗅觉能力的标准化测量工具。该测试是由Richard L.Doty 博士于1983 年开发的，并在随后的数十年中不断更新和改进。UPSIT包含40 个常见气味的纸条(如香蕉、香菜、牛肉等)，参与者使用铅笔刮擦特定区域，并对释放出的每个气味进行辨识。该测试基于参与者的表现进行评分，分数范围从0 ~ 40 分，分数越高表明嗅觉能力越好。

随着研究的深入，研究者们发现不同种族和文化背景的人群对于某些气味的感知存在差异。来自中国的研究团队结合中国民众更为熟悉的气味(如臭豆腐、花露水等)，在UPSIT 的基础上开发了中国人群嗅觉识别测验(Chinese smell identification test，CSIT)，在中国人群中其平均得分比UPSIT 高出15%。同时，多项研究正在努力完善UPSIT 测试中的气味库，以适用于更多不同文化和种族的人群。

3.1.2 嗅棒识别测试

嗅棒识别测验由德国的嗅觉专家Hummel 等于1997 年开发的一种常用的嗅觉测试方法，它采用一系列标准化的嗅觉棒(Sniffin' Sticks)，用于评估个体的嗅觉阈值、嗅觉辨别能力和嗅觉记忆能力等多个方面的嗅觉功能。通常，Sniffin' Sticks 测试包括三个部分，即“嗅阈测试”“辨别测试”和“辨别记忆测试”。

在测试过程中，参与者需要依次闻取一组气味棒，每个气味棒包含不同浓度的气味物质。参与者需要根据气味浓度的不同来判断气味的强度、辨别不同特点的气味类型、区分特定气味与其他气味，最终得出TDI[气味察觉阈(odor threshold，T)、气味辨别能力(odor discrimination，D)和气味识别能力(odor identification，I)]总评分，范围为0 ~48 分。Sniffin' Sticks 测试相比于传统的嗅觉阈值测试方法，其不仅测量简单快捷，易于操作，而且使用的是统一标准的嗅觉物质，不会受到不同气味物质的质量差异和稳定性的影响。

3.2 客观评估方法

主观方法是基于被测者的主观反应，不适用于儿童，或无法适当参与测试的患者。此外，从法医角度，测试者的诚实参与程度也可能不足。嗅觉障碍的客观评估方法主要有嗅觉事件相关电位(olfactory event-related potentials，OERP)和影像学检查方法。

3.2.1 OERP

OERP 是一种利用脑电图记录嗅觉刺激后产生的电位变化的神经生理技术，可以测量人类嗅觉系统及其在感知、识别和记忆方面的功能。OERP 通常分为不同的组分(P1，N1，P2，N2 等)，各组分代表不同嗅觉加工阶段的神经活动。通过分析OERP 波形的特征，可以了解嗅觉信息在大脑中的加工方式。OERP 作为一种检测嗅觉功能的有效方法，具有标准化、能有效评估嗅觉恢复进展等优势。研究证实，OERP 可以被用于评估外伤性嗅觉功能障碍。遭受颅脑外伤患者的OERP 反应速度更慢、信噪比也更低，并且响应幅度也较小。

3.2.2 影像学检查

薄层计算机断层扫描( computed tomography， CT) 与核磁共振成像( magnetic resonance imaging，MRI)在嗅觉相关的评估中最为常用。多项研究表明，嗅裂紊乱程度可以评估嗅觉功能。Kohli 等分析了38 例嗅觉障碍患者的鼻部冠状位CT 后指出，嗅裂紊乱程度与总TDI 评分高度相关(r = - 0.624，P < 0.001)。Loftus 等也有相同的发现，同时也指出CT 在如神经系统疾病、创伤引起的嗅觉障碍领域需要进一步研究。头颅MRI 可作为评估嗅球体积和嗅神经形态的有效检查手段。

研究表明，PTOD 患者的嗅球体积与对照组无明显差异，但嗅神经形态发生明显改变。Han 等在一项横断面研究中指出，创伤性嗅觉障碍患者初级和次级嗅觉皮层中多个区域的灰质密度明显降低。在MRI 基础上发展而来的嗅通路MRI(fMRI)由于其无创性、高时空分辨率成为目前研究的热点，仍需要更多研究阐明大脑结构和功能之间的密切联系，并结合解剖学和功能MRI 数据的联合分析。

4. 治 疗

由于创伤对嗅觉系统的多个部位和系统造成伤害，PTOD 的治疗需要综合考虑鼻腔、嗅球、嗅神经和大脑的多个部位和系统。目前可用的治疗手段有限，其疗效也不是非常理想。

4.1 药物治疗

4.1.1 糖皮质激素

糖皮质激素被广泛应用于各种类型的嗅觉障碍治疗，2019 年发布的日本第二版嗅觉功能障碍治疗的临床实践指南中强烈建议实施糖皮质激素治疗。动物实验表明，糖皮质激素可以显著减少损伤脑组织内星形胶质细胞和巨噬细胞的聚集、增加Na+ - K+ - ATP 酶表达、调节嗅黏膜中的离子浓度，从而促进嗅神经再生和功能恢复。

一项纳入了325 例患者的分析显示，口服激素可显著提高慢性鼻窦炎患者的嗅觉评分；同时，局部激素喷雾与短期口服激素结合的方式被证明对于鼻窦炎伴嗅觉障碍患者的治疗更加有效。在非鼻窦疾病相关的嗅觉功能障碍，糖皮质激素也被证明具有良好的疗效。Jiang 等在一项针对PTOD 人群的队列研究中指出，约有16.4% 患者的嗅觉阈值在口服类固醇治疗后有所改善。

挪威的一份报告指出，19 例创伤后嗅觉障碍的患者在接受了为期10 d，每日口服30 mg 强的松龙治疗后，TDI 评分平均升高3.3(SD 4.5)分(P < 0.05)。此外，Kobayashi 等讨论了针对PTOD 的抗感染治疗时间窗的文献后指出，在受伤后7 d 内开始应用激素类药物进行抗感染治疗，可能会提高治愈嗅觉功能障碍的效果，但在14 d 或更晚进行治疗可能无效。同时，Yan 等指出目前缺乏充分的高质量研究，证明类固醇在非鼻窦疾病相关的嗅觉功能障碍中的治疗效果。

4.1.2 维生素、锌剂及其他药物治疗

维生素是人体必需的营养物质，在当前临床实践中被推荐作为嗅觉障碍常规治疗方法。其中，维生素A 已经被证明对于嗅觉受体神经元的再生具有重要作用。一项包含170 例嗅觉障碍患者的回顾性研究表明，持续2 个月、每天鼻内应用10 000 IU 维生素A，可明显改善患者的TDI 评分。

Reden 等在一项随机对照研究中指出，全身静脉使用维生素A 并不能明显改善PTOD 患者的TDI 评分，原因可能与创伤后嗅觉障碍多重损伤机制有关。锌是一种微量元素，通常作为一种膳食补充剂及神经营养药物，对嗅觉障碍的影响已得到研究。Aiba等使用口服锌剂对872 例嗅觉障碍患者进行了治疗，疗程为每天300 mg，共1 周。结果显示，PTOD 患者的嗅觉功能得到明显改善，该结果可能与锌剂可促进嗅觉受体细胞再生相关。

有研究采用低浓度茶碱溶液对嗅觉障碍患者进行每天2 次，一共6 周的鼻腔冲洗治疗；观察发现，在治疗6 周后，茶碱组有33% 的患者存在嗅觉改善，两组治疗前后UPSIT 的中位数差异为1(95% 置信区间= - 3 ~ 5)，有利于茶碱治疗组。此外，既往文献报道的治疗嗅觉障碍的药物还有抗组胺药物、柠檬酸钠、丙戊酸钠、阿托伐他汀和银杏提取物等。

4.2 嗅觉训练

哺乳动物的嗅觉系统拥有自我修复的特性，对嗅觉系统的重复刺激可能会增强这种再生能力。Hummel 等在2009 年对24 例不同病因的嗅觉丧失患者进行了前瞻性对照研究，首次应用了这种治疗方法。目前，嗅觉训练促进嗅觉恢复的具体机制仍不明确。来自日本的研究者利用嗅觉剥夺小鼠模型，探讨了嗅觉对小鼠嗅觉感觉神经元再生的影响，该研究指出，感官剥夺显著降低了受伤后新生的嗅觉感受神经元(olfactory sensory neurons，OSNs)以及现有嗅觉感觉神经元的生存率，感官输入在调节新生嗅觉感觉神经元的再生和整合中具有关键作用[。

健康正常人群在接受6 周的嗅觉训练后，右侧额下回、双侧梭状回和右侧内侧颞叶皮层增厚。Negoias 等在一项纳入97 名志愿者的研究中发现，经过4 个月的嗅觉训练后，志愿者的同侧嗅球(olfactory bulb，OB)体积与未经过嗅觉训练志愿者相比均显著增加(分别为11.3%和13.1%)。目前嗅觉训练已广泛应用于临床，对上呼吸道感染后及创伤后嗅觉功能障碍似乎有更好的疗效。

一项嗅觉训练应用于外伤原因导致嗅觉障碍患者的研究报道，在16 周的训练后，33.2% 的PTOD 碍患者的TDI 评分提高≥6，而在对照组中，仅有13% 患者的嗅觉得到明显恢复。Huang 等的研究显示，36.31% 的PTOD 患者在接受嗅觉训练后8 个月内会取得具有临床意义的结果；此外，该研究还指出患者在接受嗅觉训练后TDI 平均提高了4.61 分。考虑到该疗法的效果受多种因素影响(如不同种类嗅剂组合、浓度及疗程)，治疗过程中要综合患者多方面因素，为其制定个性化的嗅觉训练方案。

4.3 中医治疗

嗅觉障碍属中医学“失嗅”范畴，又称“鼻聋”“不闻香臭”。早在《黄帝内经》就有记载：“肺气通于鼻，肺和则鼻能知香臭矣”。中医疗法对失嗅的治疗方法独特、疗效卓著。Jiang 等的研究表明，口服桂枝汤能够改善PTOD 患者的嗅觉功能，其原因可能与桂枝汤促进嗅觉神经再生相关。张重华教授创制中药验方“促嗅汤”，有改善感觉性嗅觉障碍取得显著疗效。

此外，有研究还指出其他手段唤醒嗅觉，加服“促嗅汤”维持嗅觉可以取得更好的疗效。有研究通过传统针灸针刺迎香穴，结合低频率电击，明显改善PTOD 患者嗅觉功能，针灸3 个疗程后，患者嗅觉恢复正常。推广中医疗法具有重要的临床意义，同时也需进一步规范化、具体化。

来源：王成,周辉.创伤后嗅觉功能障碍诊治研究进展[J].临床神经外科杂志,2024,21(04):460-463+468.

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