作者：徐鑫宇，胡一帆，刘洪臣，姜华，解放军总医院第一医学中心口腔修复科

颞下颌关节紊乱病（temporomandibular disorders，TMD）是口腔颌面部常见的疾病之一，在颞下颌关节疾病中最为多见。颞下颌关节紊乱病并非指单一疾病，它是一类病因尚未完全清楚而又有相同或相似临床症状的一组疾病的总称。主要临床表现为面部及耳前区局部疼痛、下颌运动障碍、关节弹响及杂音。

颞下颌关节紊乱病的发病机制目前尚未完全阐明，但多数学者解释为是在多因素相互作用下发生，包括心理社会因素、咬合因素、自身免疫因素、关节解剖因素、遗传因素等多种致病因素。近年来研究发现糖尿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等全身系统性疾病与颞下颌关节紊乱病的发生相关。本文对近年来颞下颌关节紊乱病与系统性疾病之间的关系及相关研究进展进行综述。

1. 类风湿性关节炎与TMD

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种影响关节的慢性自身免疫性疾病。特点为累及关节的进行性对称性炎症，导致软骨破坏、骨侵蚀，确切发病机制不明。基本病理改变为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，侵袭软骨-骨交界处的关节周围骨，逐渐出现关节软骨和骨质破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。

Crincoli 等对52 名早期类风湿性关节炎患者和52 名对照受试者进行对比，研究结果显示与对照组相比，早期类风湿性关节炎患者颞下颌关节运动功能减弱。在一项评估早期类风湿性关节炎(ERA)患者和RA 高危人群中TMD 的患病率的研究中发现，在RA 高危人群和血清阴性ERA 患者中TMD 疼痛的患病率显著增加，并与磨牙症症状、体征相联系。

在另一项纳入62 名RA 患者的研究中显示，其中62.9% 的患者表现出中度或重度的颞下颌关节功能障碍。在另一项通过使用韩国国民健康保险服务与健康筛查队列人口数据的研究，纳入514，866 名受试者中，3122 名RA 患者与12，488 名对照组以1：4 的比例匹配，结果显示与对照组相比，RA 患者TMD 的校正风险比（Hazard Ratio，HR）为2.52，即RA 患者的TMD 患病率是对照组的2.52 倍。

各种炎症细胞因子在RA 炎症的形成中起着重要的作用。其中肿瘤坏死因子-α 可以诱导软骨退化和骨质吸收，促进骨细胞分泌RANK-L，从而进一步促进破骨细胞的生成，并且能够诱导其他炎性细胞因子的产生，如IL-1β 和IL-6，这些细胞因子可以吸引白细胞，促进滑膜炎症环境的建立。

IL-17A 刺激破骨祖细胞分化为成熟的破骨细胞，并促进成骨细胞和滑膜细胞产生RANK-L，导致骨形成减少和骨侵蚀增加，并且通过促进滑膜细胞产生基质金属蛋白酶-1，导致软骨破坏。颞下颌关节是一个滑膜关节，可受类风湿性关节炎的影响。在一项回顾性研究中发现IL-6、TNF-a、IL-1b、IL-8 和干扰素-c 水平升高与TMD 患者的炎症有关。

此外有研究显示，颞下颌关节液中IL-6 水平与关节镜下滑膜炎症程度呈正相关，关节液中多种细胞因子水平与关节积液T2 加权像呈正相关。这些发现提示炎症细胞因子在TMD 病程发展中存在一定相关性。另有学者研究表明，在关节骨质改变之前，炎症反应即发生在RA 受累的关节中。

即使在RA 的初始阶段，局限性骨关节炎也可能作为一种炎症性疾病出现在TMJ 区域。在RA 患者中，这种最初的炎症可能会导致TMJ 区域内的轻度肿胀和活动受限。此外，有关RA 和TMD之间的关联病理机制研究，有学者认为，RA 患者的症状通常由免疫抑制药物和非类固醇抗炎药物(NSAIDs)控制。这些药物的使用和RA 导致的骨吸收增加可能导致TMJ 等解剖结构的显著恶化。

综上所述，从流行病学调查及实验室研究结果来看，类风湿性关节炎与TMD 存在明显相关性，然而二者的病因机制尚处于探索阶段，尚无确凿证据判定二者关联是互为因果或是协同作用。

2. 糖尿病与TMD

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是由于胰岛素分泌绝对或相对不足，以及机体靶组织或靶器官对胰岛素敏感性降低引起的以血糖水平升高可伴有血脂异常等为特征的代谢性疾病。已有研究表明，糖尿病与牙周病存在双向关系，并可能导致其他口腔疾病。

Collin 等对45 名长期2 型糖尿病患者和77 名对照受试者进行对比研究，研究结果显示27% 糖尿病受试者出现TMD 症状，并且提示糖尿病周围神经病变是TMD 的危险因素。在最近的一项动物研究中，研究比较了糖尿病大鼠和正常大鼠颞下颌关节和关节盘后组织毛细血管的形态学变化，与对照组相比糖尿病大鼠颞下颌关节盘在几个部位明显变薄，此外关节盘后组织的毛细血管直径显著减小。

此发现提示TMD 可能与糖尿病造成的微血管损伤有关。在一项胰岛素控制糖尿病大鼠下颌前伸颞下颌关节盘变化的研究中发现，糖尿病大鼠的骨质疏松及骨质改建受限导致处于下颌前移位的关节盘改建受限，而经过胰岛素治疗的糖尿病大鼠颞下颌关节盘改建情况有所改善，并与对照组大鼠无显著差异。

在另一项糖尿病患者髁突髓腔的CT 纹理分析的研究中，对糖尿病患者及年龄性别匹配的对照组患者进行回顾性分析，结果显示，糖尿病患者与非糖尿病患者髁突在几种CT纹理上存在显著差异。

Rocha-Neto 等建立实验模型评估1 型糖尿病对颞下颌关节伤害性刺激的影响，研究结果表明糖尿病导致C 纤维的低反应性和潜在化炎症反应，这可能导致关节周围组织的无痛性退行性变。研究表明糖尿病患者易患关节疾病，主要是通过晚期糖基化终末产物（AGEs）对结缔组织的损伤作用。如果持续高血糖状态，AGEs 可以改变细胞内蛋白质，从而改变细胞功能。

此外，AGEs 可以扩散出细胞，导致细胞和细胞膜之间的信号传导中断，导致细胞功能障碍。AGEs在扩散到细胞外后，它们可以修改循环血浆蛋白，进而结合到不同类型细胞(如巨噬细胞和内皮细胞)上的AGE 受体(如RAGE)。这进而诱导了一种促炎状态，反映在血浆中炎症细胞因子水平的升高，如IL-6，IL-1α 和TNF-α。这些过程进一步引起ROS 的产生，并导致血管损伤。AGEs 还可以在胶原纤维中形成交联，从而改变其结构和功能。结合上述影响，这可能导致关节结缔组织损伤，并最终导致关节活动受限。

3. 强直性脊柱炎与TMD

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是脊柱关节炎常见的临床类型，以中轴关节受累为主，可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱强直和畸形。最典型和常见的表现为炎症性腰背痛，部分患者首发症状可以是下肢大关节如髋、膝或踝关节痛，常为非对称性、反复发作与缓解，可伴有骨关节破坏。

现有研究表明AS 可累及颞下颌关节。在一项探讨风湿性疾病患者与颞下颌关节的主观、临床及影像学表现相关性的对照研究中显示，风湿性疾病患者出现严重的颞下颌关节症状的频率明显高于对照组，其中强直性脊柱炎患者TMD 发病率达37%。

一项单中心、横断面研究中显示，纳入的98 名AS 患者中检查发现59.2% 的患者存在TMD症状，且最终多因素Logistic 回归分析显示，主动吸烟、女性磨牙症、男性高强直性脊柱炎疾病活动性评分（ASDAS）和颈部残疾是AS 患者TMD 的独立危险因素。

另一项探究风湿性疾病患者TMD 发生率的研究中，采用问卷调查法记录颞下颌关节的主观症状，然后进行口腔颌面部检查，结果显示AS患者主观颞下颌关节症状发生率达76%，此外，AS患者颞下颌关节外侧触诊疼痛、下颌运动中疼痛及肌肉触诊疼痛等客观颞下颌关节症状频率均高于对照组。

Locher 等为探究AS 患者中TMD 发生率，对50 名AS 患者进行影像学检查，每位患者都拍摄标准化侧位片、正位片及双侧颞下颌关节的轴向校正侧位断层片，研究结果显示AS 患者颞下颌关节的影像学受累频率达22%。强直性脊柱炎累及颞下颌关节机制尚不清楚，但一些学者认为其主要机制包括颞下颌关节滑膜受损伤、关节囊或关节盘的破坏以及体位变化等。

有学者提出颞下颌关节病理性负荷可能会导致遗传易感个体炎症增加，从而导致骨赘形成。骨赘形成和继发性滑膜炎可能导致关节盘移位、穿孔，使关节表面相互接触进而导致进行性骨形成，弥合间隙，最终导致关节强直。此外，有研究提出了颅颈姿势改变与TMD 之间的关系。推测这种关联的机制是，扭曲的颅颈姿势可能通过影响周围肌肉和肌腱改变下颌的位置，从而导致颞下颌关节压力过载，导致TMD。

4. 系统性红斑狼疮与TMD

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种以致病性自身抗体和免疫复合物形成并介导器官、组织损伤的自身免疫性疾病，临床上常存在多系统受累表现，血清中存在以抗核抗体为代表的多种自身抗体。SLE 累及关节常表现为关节痛、非侵蚀性关节炎和滑膜炎，中小关节常受到影响，包括颞下颌关节。

一项探讨SLE 患者的口腔表现和TMD 症状、体征的观察研究中，纳入55 名确诊为SLE 的患者并随机选择55 例患者作为对照组，按性别和年龄匹配，结果显示相较于对照组SLE 患者下颌运动运动障碍更为显著。

Jonsson 等对37 例SLE 患者的颞下颌关节受累情况进行了研究，结果显示59%SLE 患者报告过去有严重的TMD 症状，临床检查发现41%SLE 患者伴有TMD。Warchoł 等于2011 年在波兰SLE 人群中进行的研究表明，rs1143679 基因变异与关节炎的发生之间存在关联。在一项横断面研究中，对47例SLE 患者的致炎细胞因子及关节状况进行分析，研究结果发现IL-6 可促进SLE 患者关节炎的发生。

SLE 患者的髁突发生变化包括变平、皮质糜烂、骨赘、皮质下囊肿、硬化以及肉芽化导致关节间隙逐渐减小，从而影响颞下颌关节。这种病变可能与SLE 疾病活动导致软骨基质和骨破坏有关。肌病伴有咀嚼肌强度降低和萎缩，可能是SLE 的一部分，也可能与长期使用皮质类固醇治疗有关。

5. 幼年特发性关节炎与TMD

幼年特发性关节炎（juvenile-idiopathic arthritis，JIA）是儿童时期一种常见的结缔组织疾病，以慢性关节滑膜炎为其主要特征，可伴有全身多脏器功能损害。Stoll 等为了解幼年型特发性关节炎患儿中颞下颌关节炎的患病率及发病特点，对187 名患有JIA 的儿童进行MRI 检查，并将滑膜积液或滑膜增厚定义为活动期变化，侵蚀性改变、髁突变平或关节盘移位定义为慢性改变，结果显示43% 的JIA 患者伴有急、慢性颞下颌关节炎，其中单侧关节炎占26%，双侧关节炎占74%。

在一项探讨JIA 患者颞下颌关节受累率的单中心队列研究中，对228 名患有幼年特发性关节炎的儿童进行评估，研究结果显示38.6% 的患者伴有颞下颌关节炎，并且JIA 发病时血沉较高、上肢关节受累以及确诊时年龄较小的患者更有可能发生颞下颌关节关节炎。

有学者对266 例诊断为JIA 的患者中的158例进行了全景片检查。研究结果显示43% 的患者有髁突形态和结构的改变。JIA 发病涉及多种免疫细胞及细胞因子，目前已经有了TNF-α 拮抗剂通过阻断TNF-α 与其受体的作用抑制TNF-α 的促炎症作用，在JIA 患儿减轻关节以及全身性症状取得了疗效。

6. 银屑病关节炎与TMD

银屑病关节炎(psoriatic arthritis，PsA)是一种与银屑病相关的炎性关节病，具有银屑病皮疹并导致关节和周围软组织疼痛、肿、压痛、僵硬和运动障碍。Könönen 等为探究银屑病关节炎患者TMD 发生率，对110 例PsA 患者和110 例正常对照进行了TMD 的临床体征检查，研究结果显示48%PsA 患者出现了TMD 症状，并且与对照组相比PsA 患者的咀嚼肌压痛、颞下颌关节杂音和下颌运动时疼痛的频率有显著增加，且与PsA 的持续时间、范围及严重程度相关。

在一项评估患有和不患有银屑病关节炎的银屑病患者的TMD 的症状和体征的研究中，纳入112 名确诊为银屑病患者，其中25 例患有银屑病关节炎，并随机选择112 例非银屑病患者作为对照组，按性别和年龄匹配，研究结果显示，银屑病患者的TMD 症状显著增加，银屑病关节炎患者TMD 症状尤为显著。

在另一项评估无PsA 的银屑病患者和有PsA 的银屑病患者TMD 症状和体征的发生率的研究中，纳入88 名确诊为银屑病的患者并随机选择88 例非银屑病患者作为对照组，按性别和年龄匹配，结果显示其中35% 银屑病关节炎患者出现了TMD 症状，且PsA 持续时间、影响关节数以及PsA 的严重程度是TMD 临床功能障碍指数升高的危险因素。Badel 等人的一例银屑病关节炎患者颞下颌关节表现的病例报道中，MRI 显示患者髁突表面出现皮质骨侵蚀和炎性改变髁突前方近侧间隙有明显渗出。

7. 原发性甲状腺功能减退症与TMD

甲状腺功能减退症（hypothyroidism）简称甲减，是由各种原因导致的低甲状腺激素血症或甲状腺激素抵抗而引起的全身性低代谢综合征，其病理特征是黏多糖在组织和皮肤中堆积，表现为黏液性水肿。原发性甲减是由于甲状腺腺体本身病变引起的甲减，占全部甲减的95% 以上，且原发性甲减主要是由自身免疫、甲状腺手术和甲亢131I 治疗所致，其中桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditisHT）为甲减的最常见病因。

Grozdinska 等为确定HT 患者TMD 发生率，对52 名患者进行对照研究，结果显示34.6% 的研究组在被诊断为HT 和开始使用甲状腺素之前没有TMD 症状，但在过去几年中出现了相关症状。甲减累及颞下颌关节机制尚未完全清楚。原发性甲减血清TSH 增高，FT3和FT4 均降低。甲状腺激素T3 促进静止肌卫星细胞(MSC)分化，并参与未成熟肌管中肌生成素和成熟肌管中肌球蛋白重链(MyHC)某些亚型的上调，从而影响肌肉功能和再生。

过高或过低的T3 血清水平可导致肌肉失衡和慢性疼痛。TSH 升高刺激浆膜腔中腺苷酸环化酶活性，从而使透明质酸酶增多，从而导致高粘性非炎症性关节积液，病变大多发生在膝关节和手部。上述生化机制可能在HT 和TMD 症状的复杂发展中发挥相关作用。

8. 脂质代谢异常与TMD

脂质代谢异常是指脂类及其代谢产物在合成至分解过程中出现异常，导致血浆中脂蛋白的水平、结构和功能发生改变。众多研究表明脂质代谢异常与骨关节炎发生存在很强的相关性。高胆固醇血症通过软骨细胞线粒体功能障碍，部分通过增加ROS 的产生和细胞凋亡来加速OA 的进展。

此外，有研究在骨关节炎患者组织样本、动物和细胞模型中发现，高胆固醇饮食或外源性胆固醇刺激可引起软骨细胞内低密度脂蛋白受体相关蛋白3（LRP3）基因的表达水平显著降低，并证实胆固醇诱导的LRP3 下调通过靶向Syndecan-4 促进骨关节炎软骨退变。动物实验证实了与常规饲喂相比，高脂饮食诱导的肥胖动物模型持续加重了手术诱发的骨关节炎的进展，并且发现高脂饮食与TNF-α、IL-1β 和瘦素等众多炎性细胞因子水平的升高存在相关性。

脂质代谢异常对于骨关节炎的相关研究多集中于膝关节等承重关节，然而对于颞下颌关节相关研究鲜有报道。其中探讨高脂饮食及过大机械压力对颞下颌关节影响的研究中发现，过度的机械负荷和高脂饮食诱导的肥胖均可引起关节骨性关节炎样改变和IL-1β、MMP-3和瘦素的表达增加。当两种干预措施联合应用时，颞下颌关节病理改变更为严重，而应用辛伐他汀可明显缓解TMDOA 样改变。

此外，Zhao 等探讨高脂血症或高脂血症与17β-雌二醇联合能否诱发TMJOA 的动物学研究中发现研究发现高脂血症与17β-雌二醇联合可通过激活LOX1/NF-κB/IL-1β/COX2 信号通路诱导TMJOA 样病变。单独高脂饮食诱导高脂血症或单独应用17β-雌二醇及高脂血症与17β-雌二醇联合均可诱导出TMDOA，并且两种干预因素联合能更早诱导出TMDOA。颞下颌关节表现出髁突软骨增生，软骨细胞排列不规则，关节腔内纤维蛋白样渗出，软骨层不平整等病理改变。

9. 总结

近年来研究表明类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等系统性疾病对全身关节产生影响，并与TMD 的发生相关。调研文献显示，类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等系统性疾病患者TMD 发病率升高的同时，常伴有炎症因子升高、髁突骨组织改建等临床表现，然而尚无明确阐述炎症因子等因素在系统性疾病患者累及TMJ 中的调控机制。缺乏充足研究证据支持类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病是造成TMD 的病因。

并且当前研究多局限于流行病学研究，其中多数研究仅从某种系统性疾病伴发颞下颌关节紊乱病的发病率探讨相关性，证据相对单薄，缺乏对机制的进一步深入探究及长期随访进展。由于TMD 致病因素复杂，因此进一步的研究及跨学科合作有利于TMD的早期诊断和治疗预防可能发生的不良反应。

来源：徐鑫宇,胡一帆,刘洪臣等.颞下颌关节紊乱病与系统性疾病相关性研究进展[J].口腔颌面修复学杂志,2024,25(01):57-63.

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