精准医学是21世纪以来抗肿瘤治疗的“主旋律”，针对突变基因的靶向治疗已然成为乳腺癌治疗的全新范式。乳腺癌作为最常见恶性肿瘤之一，严重威胁人类的生命健康。据统计，约40%的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变，且PIK3CA突变患者预后较差，对内分泌治疗和化疗耐药^1-3，存在巨大的未被满足的治疗需求。

目前，以Inavolisib为代表的新型PI3Kα选择性抑制剂在多项研究中屡创佳绩，为伴PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌患者带来了新的希望。本期，浙江省肿瘤医院王晓稼教授将围绕Inavolisib所进行的主要临床研究进行梳理，助您更好把握PIK3CA抑制剂Inavolisib的发展脉络。

GO39374研究

梦幻开局，疗效与安全性“双丰收”

GO39374是一项Inavolisib单药或联合内分泌治疗±CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌的I/Ib期研究，纳入接受含Inavolisib治疗≥1年的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，共分为以下几组：

· 单用Inavolisib（A组）；

· Inavolisib联合哌柏西利+来曲唑（B组）；

· Inavolisib联合来曲唑（C组）；

· Inavolisib联合氟维司群（D组）；

· Inavolisib联合哌柏西利+氟维司群（E组）；

· Inavolisib联合哌柏西利+氟维司群+二甲双胍（F组：体重指数≥30和/或HbA1c≥5.7%）。

2020年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）报告了G039374研究中Inavolisib治疗结局与PIK3CA突变状态之间关联的初步分析⁴，结果显示在伴多个PIK3CA突变患者中Inavolisib对PI3K通路抑制活性更高，客观缓解率（ORR）高于单一PIK3CA突变患者。

2021年SABCS大会公布了G039374研究D组数据⁵，结果显示，约1/4可测量病灶患者达到部分缓解（PR），其中包括既往接受过氟维司群或CDK4/6抑制剂治疗的患者。临床获益率（CBR）近50%，中位PFS为7.1个月。安全性可控。这一结果证明了Inavolisib+氟维司群具有初步抗肿瘤活性，即使是既往接受CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者。

图1. G039374研究D组临床有效性结果

2022年美国临床肿瘤学会年会（2022 ASCO）上披露了GO39374研究的长期安全性结果⁶。截至2022年1月1日，接受安全性评估的患者共193例。数据显示，Inavolisib长期治疗组(≥1年)患者的安全性与ITT人群一致，长期使用Inavolisib未出现新的安全信号。所有人群中约52%患者出现≥1次导致研究治疗方案调整（药物中断/剂量减少/停药）的AE，仅2%因为AE终止治疗。此外，治疗时间≥1年的患者的中位治疗时间为20.6个月。

表1. G039374研究安全性结果

GO39374研究数据表明Inavolisib具有较好的长期耐受，支持Inavolisib进一步进行临床试验以验证疗效。

INAVO 120研究

出道即出彩，三药联合方案PFS翻倍

INAVO120研究是一项全球、多中心、双盲、随机对照的III期临床研究，旨在探索一线Inavolisib/安慰剂+哌柏西利+氟维司群用于辅助内分泌治疗期间或完成治疗12个月内复发的PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性。研究纳入经组织或ctDNA检测确定PIK3CA突变、在辅助内分泌治疗期间或治疗完成后12个月内发生疾病进展且既往未接受过针对局晚/转移性疾病治疗的乳腺癌患者。以1：1随机接受Inavolisib+哌柏西利+氟维司群（试验组）或安慰剂+哌柏西利+氟维司群（安慰剂组）治疗，直至疾病进展或者毒性不耐受或缺乏临床获益。主要终点是研究者评估的PFS。次要终点包括总生存期（OS）、ORR和CBR等。

2023 SABCS上，INAVO 120研究报道了主要结果⁷，研究共纳入325例患者（试验组161例；安慰剂组164例）。中位随访时间21.3个月，与安慰剂组相比，试验组的三药联合方案实现PFS临床获益（15.0个月 vs 7.3个月），降低57%的疾病进展或死亡风险（HR=0.43，95%CI 0.32-0.59；P<0.0001）。并且无论是不同地域、绝经前/后、肝转移是/否、原发内分泌耐药/继发内分泌耐药等关键性亚组患者，试验组均观察到与总人群一致的获益。安全性特征和既往研究一致，无新的安全信号。

图2. INAVO 120研究主要终点PFS结果（研究者评估）

在2024 ASCO中，INAVO120研究报道了附加分析结果⁸，包括额外的临床相关疗效终点、Inavolisib关键AE的详细数据以及患者报告的结局（PROs）。疗效终点包括从随机化至下一线治疗结束或中止或任何原因死亡的时间（代替PFS2）和至停止治疗后首次后续化疗的时间（TTFC）。中位随访时间21.3个月时，Inavolisib组的中位PFS2达到24.0个月，相比对照组延长了近9个月（24.0个月vs 15.1个月；HR=0.59 ；95% CI 0.42–0.83），TTFC尚未达到。

图3. INAVO120研究PFS2结果

图4. INAVO120研究TTFC结果

基于INAVO 120研究的主要结果，2024年4月，国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示⁹，Inavolisib纳入优先审评品种名单，与哌柏西利和内分泌疗法联合用于治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，有望成为国内乳腺癌领域首个获批的PI3K抑制剂。

图4. CDE将Inavolisib纳入优先审评品种名单

INAVO 121/122研究

方兴未艾，Inavolisib联合治疗方案的进一步探索

2023 SABCS同时公布了INAVO 121与INAVO 122研究设计。

INAVO 121是一项开放标签、随机对照III期研究¹⁰，旨在比较Inavolisib和Alpelisib联合氟维司群用于CDK4/6抑制剂经治PIK3CA突变晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的疗效和安全性。纳入患者按照1:1随机分配，接受Inavolisib+氟维司群（Inavolisib组）或Alpelisib+氟维司群（Alpelisib组）治疗直至疾病进展、出现无法耐受的毒性、患者撤回同意、患者死亡或研究终止。主要终点为盲态独立评审中心（BICR）评估的PFS，次要终点包括OS、ORR、DOR、CBR和安全性等。

图5. INAVO 121研究设计

INAVO 122是一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照III期研究¹¹，旨在探索Inavolisib联合帕妥珠曲妥珠皮下制剂（PH FDC SC）作为PIK3CA突变HER2+晚期乳腺癌患者一线维持治疗的疗效和安全性。符合纳排条件的患者如果正在/将接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（PH）+紫杉烷治疗，则将在治疗结束后接受维持治疗；如果在本研究之外完成诱导治疗，则将直接接受维持治疗。在维持治疗阶段，患者将以1∶1的比例被随机分组，分别接受Inavolisib + PH FDC SC或安慰剂+ PH FDC SC治疗，直至疾病进展、出现无法耐受的毒性或患者撤回同意。主要终点为研究者根据（RECIST v1.1）评估的PFS，次要终点包括研究者评估的OS、ORR、DOR、CBR和安全性等。

图6. INAVO 122研究设计

目前，INAVO 121与INAVO 122研究正在进行中，期待结果公布。

王晓稼教授深度点评

临床中，PIK3CA突变在多种亚型乳腺癌中普遍存在，且该突变可导致PAM信号通路的异常激活，刺激肿瘤增殖、转移和侵袭，并与乳腺癌治疗耐药密切相关，因此，PIK3CA突变成为乳腺癌精准治疗的热门靶点。根据药理作用机制，PI3K抑制剂可分为泛PI3K抑制剂、PI3K亚型选择性抑制剂和PI3K-mTOR双重抑制剂三大类。PI3K抑制剂的研发过程非常波折，泛PI3K抑制剂由于毒副作用过强，包括严重的肝毒性、神经不良反应、中性粒细胞缺乏症和情绪障碍等，以及对乳腺癌有限的总体疗效，大多数已经终止研发（如Buparlisib、Pilaralisib和Pictilisib等）。截至目前，在乳腺癌领域仍无泛PI3K抑制剂成功获批适应证（或获批后撤回）。

随着学界对蛋白结构及亚型的了解逐渐深入，PI3K亚型选择性抑制剂逐渐走入研究人员视野。根据抑制剂的催化亚基不同，PI3K可分为α、β、δ和γ等不同亚型，其中，以α亚型最受关注。Inavolisib作为PI3Kα选择性抑制剂，自临床前研究开始便显示出优越的疗效，在I/Ib期GO39374研究中，仅2%患者因为AE终止治疗使得Inavolisib被寄予厚望。更让人兴奋的是，除了安全性，Inavolisib的疗效也表现出了充分的潜力。

在INAVO 120研究中，Inavolisib+哌柏西利+氟维司群的三药联合方案成功实现在内分泌经治的PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的PFS翻倍（15.0个月 vs 7.3个月），奠定了其最终进入临床实践的基础（尽管尚未正式获批上市）。值得注意的是，Inavolisib作为PI3Kα选择性抑制剂，与作为CDK4/6靶向抑制剂的哌柏西利联用，也提供了一些在联合用药方面新的思考。乳腺癌、乃至所有恶性肿瘤既往的联合用药策略大多聚焦于不同药物治疗性质的联合，例如化疗联合靶向治疗、免疫联合内分泌治疗等。而在INAVO 120中，“靶向+靶向”的联合模式一定程度上映射出了当今精准医疗的发展方向。对于“不可治愈”的晚期疾病，治疗方案与癌细胞耐药性之间的“博弈”是临床肿瘤学中核心的议题。随着分子生物学的蓬勃发展，人类对于肿瘤发生发展机制有了更加深入的理解，期待同样作为靶向治疗药物的Inavolisib与哌柏西利联合方案的疗效叠加成为可能。同时也提示，更多生物标志物、成药靶点的发现与开发为这场无止境的“军备竞赛”注入了宝贵的信心。

Inavolisib的征程显然尚未止步，III期INAVO 121研究中，Inavolisib与同为PI3Kα选择性抑制剂的Alpelisib的“巅峰对决”同样引人瞩目。凭借SOLAR-1研究的优异表现（中位PFS：11.0个月[试验组] vs 5.7个月[对照组]；P=0.0013），Alpelisib在2019年成功获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。虽然INAVO 121研究的结果可能最终决定两个药物在各国指南中的推荐级别，但药物之间并非是“零和博弈”，与Alpelisib的作用机制有所不同，Inavolisib仅对突变型p110α蛋白（由PIK3CA基因编码的蛋白质）靶向降解，对野生型p110α蛋白不会造成显著损伤。因此在疗效和安全性对比的同时，找到两种药物之间的细微区别，也有望进一步细分患者群体，丰富精准医疗的内涵。

HER2作为乳腺癌领域的明星靶点，自曲妥珠单抗问世以来，靶向HER2疗法已“开枝散叶”，包括传统抗HER2单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗体药物偶联物（ADC）等，“曲帕双靶”方案在HER2+乳腺癌的早期治疗中依然是“中流砥柱”。在保证疗效的同时兼顾患者生活质量是临床肿瘤医生所追求的目标，其中帕妥珠曲妥珠皮下制剂（PH FDC SC）便是临床实践发展的一个“缩影”。由于曲帕双靶方案多为静脉滴注，给药时间较长，且需要到特定医疗中心接受治疗，一定程度影响患者日常生活。而在INAVO 122研究中，PH FDC SC皮下注射的给药方式，加之Inavolisib口服片剂的便利可大大提高患者依从性，符合当今肿瘤“慢病化”管理的治疗理念。随着INAVO 122的结果公布，希望可以为患者带来更加便利的治疗手段。

总体而言，Inavolisib的突破是基础医学与临床医学有机结合的又一力证，在乳腺癌疾病负担愈发沉重的当今世界，更多新药与新方案的开发是在与癌症斗争中的必由之路，期待INAVO 121和INAVO 122等研究在更多联合治疗策略、更多患者人群中的积极探索，同时也期待更多药物临床试验的数据分析结果，为人类抗击乳腺癌的事业添砖加瓦。

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