尿路上皮癌（UC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率均较高，且呈逐年上升趋势。因此，如何有效地降低UC的疾病负担是我国亟待解决的重大公共卫生问题。近年来，分子生物学取得的重大突破为肿瘤治疗提供了新的靶向治疗策略，在此基础上研发的抗体偶联药物（ADC）也成为了晚期UC的重要治疗手段。近日，ADC药物维恩妥尤单抗已正式获得国家药品监督管理局批准，用于既往接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）成人患者。值此契机，医脉通特邀北京大学第一医院何志嵩教授和北京大学肿瘤医院盛锡楠教授为我们科普UC疾病知识并分享临床治疗进展，以进一步提高公众对UC疾病及新型疗法的认知。现将主要内容整理如下。

上下求索——尿路上皮癌的分类及发病特点

尽管UC是常见的泌尿系统肿瘤，但与肺癌、胃癌等更为人熟知的肿瘤相比，UC在公众认知中仍显得相对陌生。何志嵩教授介绍道，UC是一种发生于尿路上皮的恶性肿瘤，根据解剖部位分为上尿路尿路上皮癌（UTUC）和下尿路尿路上皮癌，前者发生于肾盂和输尿管，后者主要发生于膀胱。

UTUC整体发生率较低，但我国的发病占比明显高于西方国家¹。对此，盛锡楠教授表示，就中国人群而言，UTUC的发生可能与含有马兜铃酸类中草药的使用相关²。值得注意的是，相比于膀胱尿路上皮癌，UTUC侵袭性更强、分化程度更差³。膀胱尿路上皮癌占UC的90%左右，由于膀胱癌以膀胱尿路上皮癌最为常见，约占90%以上，仅少数病理类型为鳞状细胞癌、腺癌等，因此通常所说的膀胱癌一般即指膀胱尿路上皮癌⁴。据中国国家癌症中心（NCC）最新发布的数据显示⁵，2022年中国膀胱癌发病率为9.3/10万人，死亡率为4.1/10万人。男性发病率为女性的3~4倍，居男性恶性肿瘤发病率和死亡率的第8位。

尿路上皮癌与膀胱癌关系图

防微杜渐——重视尿路上皮癌早诊早治

早期UC的治疗效果要远远高于晚期UC，因此提高UC的早期病变检出率，有助于改善患者预后。何志嵩教授以膀胱癌为例介绍了其高危因素及早期临床表现，并给出了早诊建议。他表示，膀胱癌的发病机制尚未完全清楚，但吸烟是目前公认的主要危险因素之一，其他高危因素还包括化学物质暴露、UC家族史、反复急慢性膀胱感染史等，以上高风险人群需要警惕UC的发生。在早期临床表现方面，膀胱癌患者最常见的症状是血尿，80%~90%的患者以间歇性、无痛性全程肉眼血尿为首发症状，仅少数患者表现为镜下血尿⁶。

根据《膀胱癌早诊早治专家共识（2024年版）》，对于出现血尿症状的人群，需进行尿细胞学及尿液肿瘤标志物联合影像学检查，常用的影像学检查包括超声、计算机体层成像（CT）等⁶。关于膀胱癌的早期检查，何志嵩教授还强调，膀胱超声是诊断膀胱癌常用的方法之一，具有无创、价廉、简便等特点，可以作为常规体检项目，以提高膀胱癌的早期检出率。对于最终确诊为膀胱癌的患者，应积极采取对应的治疗措施。

精准打击——维恩妥尤单抗开创UC治疗新时代

近年来，随着肿瘤学科建设的投入和创新药物的不断涌现，精准治疗已成为肿瘤治疗的新趋势。盛锡楠教授谈到，精准治疗涵盖两个层面，其一是精准化诊疗，即根据患者的肿瘤特点（如大小、位置、病理类型、分期）、年龄、经济状况等具体情况进行全方位考量，从而制定出个体化治疗策略；其二是治疗药物的精准化，即通过具有肿瘤靶向性的药物强效杀死肿瘤细胞，同时减少对正常细胞的损伤，目前UC领域中备受关注的精准治疗药物是ADC。

ADC杀伤尿路上皮肿瘤细胞可能存在多种作用机制，而直接的细胞学毒性是靶抗原介导的ADC最主要的抗肿瘤机制，因此靶抗原表达情况对于ADC药物作用效果至关重要。Nectin-4是一种细胞粘附蛋白，其在肿瘤组织中的表达与肿瘤细胞的增殖、血管生成与疾病进展均相关⁷。何志嵩教授指出，Nectin-4在UC细胞中高度表达，是一个较为理想的治疗靶点⁸，目前Nectin-4靶向ADC药物维恩妥尤单抗也已被多项研究证实能为晚期UC患者带来显著生存获益，改变了晚期UC治疗格局。

● 晚期后线

以维恩妥尤单抗为代表的ADC在UC中的探索由晚期后线开始，旨在解决接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗后的后续治疗选择，其EV-301研究成功达到了总生存期（OS）主要终点，与标准化疗相比，维恩妥尤单抗延长中位OS3.9个月，降低死亡风险30%（HR=0.70；95% CI：0.56，0.89；P=0.00142）⁹。基于这一研究成果，维恩妥尤单抗获得美国食品药品监督管理局（FDA）完全批准，用于晚期UC后线治疗。

其后，中国桥接研究EV-203研究开展，它是一项单臂、开放标签、多中心的II期临床研究¹⁰，在既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗治疗的中国la/mUC患者中开展。 研究达到了其主要终点，即与历史对照相比，在接受维恩妥尤单抗单药治疗患者中，经独立评审委员会（IRC）评估经确认的客观缓解率（37.5%[n/N=15/40；95% CI：22.7–54.2]）的提升达到统计学意义。该研究的有效性和药代动力学数据与全球数据一致，安全性结果显示，与治疗相关的不良反应多为1-2级。基于全球EV-301研究和中国EV-203研究的结果，维恩妥尤单抗于近日正式在我国获批，它将为我国迫切需要新疗法的la/mUC患者提供全新选择。

● 晚期一线

在晚期后线取得突破性进展的同时，ADC在晚期一线治疗中的研究探索也在积极推进，其中维恩妥尤单抗的EV-302研究已取得了令人惊艳的结果。EV-302研究是一项开放标签、随机III期研究¹¹，结果显示，在既往未经治疗的la/mUC患者中，与化疗组相比，维恩妥尤单抗+帕博利珠单抗组中位OS由16.1个月提高至31.5个月，死亡风险降低53%（HR=0.47；95% CI：0.38-0.58；P<0.001）。基于此研究数据，数个国际权威指南已针对mUC一线治疗进行更新，并将维恩妥尤单抗+帕博利珠单抗纳为mUC一线首选方案。盛锡楠教授也提到，ADC联合免疫治疗实现了精准治疗效应的放大化，这种联合方案将会为患者带来更多获益。

● 围术期

除了晚期阶段，ADC用于UC围术期治疗的相关临床试验也在陆续开展中，如EV-303/304研究、RC48-C017研究等，期待未来的大型III期研究结果能改变UC围术期治疗格局。

总结与展望

UC是泌尿系统常见的恶性肿瘤，相关早诊早治工作的开展及新型治疗药物的应用，能显著改善患者预后。最后，何志嵩教授和盛锡楠教授也对我国UC管理的未来进行了展望，在治疗模式方面，目前多学科协作（MDT）模式已经在全国多个中心推广，它可为UC患者尤其是疑难患者提供综合性治疗支持，提升整体治疗效果；在治疗药物方面，以维恩妥尤单抗为代表的更多创新药物的可及，将进一步助力中国UC的管理，使更多UC患者受益。

专家简介

何志嵩 教授

北京大学第一医院主任医师，教授，博士生导师

北京大学第一医院泌尿外科研究所副所长

中国医师协会泌尿外科医师分会（CUDA）副会长

中国临床肿瘤学会理事会理事

中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员

中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专业委员会主任委员

中国临床肿瘤学会前列腺癌专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会肾癌专业委员会委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员

中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组委员

北京医学会泌尿外科分会委员

中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会委员

中国老年保健协会抗衰老专业委员会委员

郭应禄泌尿外科发展基金会理事长等

专家简介

盛锡楠 教授

北京大学肿瘤医院主任医师，教授，博士生导师

北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任

中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤整合康复专业委员会副主任委员

中国抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会常委兼秘书长

中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会常委

国家肿瘤质控中心膀胱癌质控专家委员会委员

北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会候任主任委员   

北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员

北京医学会肿瘤分会常委

参考文献：

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MAT-CN-PAD-2024-00077，Preparation date：2024-08-28

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