作者：李晓萌，河北大学临床医学院；殷小平，河北大学
肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）起源于肝内胆管的上皮细胞，约占原发性肝癌的15%，是第二大常见的原发性肝癌，其发病率逐年上升。ICC 是一种侵袭性恶性肿瘤，1 年和5 年总生存率分别大约为30%和18%。手术完全切除有利于ICC 病人长期生存。该病临床表现为非特异性症状，在确诊时常属晚期。
肝内胆管结石、
影像组学是指从医学影像中高通量地提取大量图像特征，以无创性方式获取肿瘤内的异质性。其将数字医学图像转换为可挖掘的高维数据，这些数据可以与病人其他特征相结合，以提高决策支持模型的能力。近年来，影像组学技术在ICC 中进行了多方向研究，为病人的个性化治疗提供了强有力的帮助。
1.影像组学工作流程
影像组学的具体流程一般分为4个阶段：（1）图像采集，常通过CT、MRI、PET 及超声等成像方式获得。此过程应确保图像的高质量和标准化。（2）感兴趣区分割，大多数情况下由经验丰富的放射科医师或放射肿瘤科医师手动勾画肿瘤，但目前也开发了一些自动和半自动分割方法。某些自动分割方法的结果与放射科医生手动分割的结果相当。（3）提取图像特征，影像组学特征大致可细分为基于直方图和纹理特征以及基于模型、变换、形状。（4）建立模型，影像组学建模主要涉及特征选择、建模方法和验证3个方面。
2.影像组学在ICC 中的应用
2.1 鉴别诊断
目前ICC 的术前诊断主要依赖影像学检查，但常规影像学检查获取信息有限，难以将ICC 与其他肝脏病变进行准确鉴别。增强检查具有一定的鉴别诊断价值，ICC 常呈渐进性、向心性强化，可与部分肝脏病变进行鉴别。但是，对增强影像的观察存在主观因素影响，且ICC 具有异质性，部分ICC 影像学表现不典型，易与其他病变重叠。因此，需要一种精准客观的方法弥补上述不足。影像组学可以高通量地挖掘并提取肿瘤内部异质性信息，有望实现ICC 与肝内胆管结石、其他原发性肝癌等的鉴别诊断。
2.1.1 与肝内胆管结石鉴别
Xue 等基于131 例肝内胆管结石并发肿块病人的动脉期CT 影像提取4个组学特征，结合3 个临床特征建立联合模型，结果显示联合模型在预测肝内胆管结石并发ICC 方面表现最佳，受试者操作特征曲线下面积（AUC）为0.902。
Xue 等研究从动脉期和静脉期增强CT 影像中提取组学特征，以2 期的影像组学评分和2 个临床因素建立模型，结果显示该模型的效能最佳，训练组AUC 为0.864，验证组AUC 为0.843，表明联合模型可区分ICC 和伴有肝内胆管结石的炎性肿块，提高鉴别诊断准确率。综上，基于增强CT 的影像组学可以很好地鉴别肝内胆管结石与ICC。但目前尚缺少基于MRI 影像组学相关研究，这将是未来新的研究切入点。
2.1.2 与
Mahmoudi 等基于CT 动脉期影像提取组学特征，利用内部相关分析和Pearson 度量对鲁棒性和非冗余特征进行分层，并结合临床因素建立和比较了4 个机器学习模型，其中逻辑回归模型显示出最佳效能，AUC 为0.82；该研究还提示了一阶特征以及灰度相关矩阵的灰度非均匀性特征是区分ICC 和HCC 的重要特征。
周子东等基于18F-FDGPET/CT 的影像组学鉴别中低分化HCC 和ICC，将Sphericity 和ZoneVariance 2 个影像组学特征纳入逻辑回归模型，结果显示该模型有较高的鉴别诊断效能，AUC 为0.923。此外，Jiang 等建立了由2 个PET 和1 个CT 组学特征组成的预测模型，研究发现PET 和CT 组学特征可以有效鉴别HCC 和ICC，AUC 为0.86；该研究还发现临床因素并不能有效地提高鉴别效能，临床模型以及由组学特征和临床特征结合的联合模型AUC 分别为0.56 和0.80。
Huang 等基于平扫MRI T2WI 影像，在T2WI上最大病灶层面手动勾画病灶范围，结合16 个组学特征（8 个一阶统计特征、3 个灰度大小区域矩阵、4个灰度共生矩阵特征及1 个灰度游程矩阵）和2个临床危险因素建立模型，并以列线图表示，结果发现该列线图在鉴别HCC 和ICC 方面显示出良好的效能，训练组和验证组中AUC 为0.97 和0.95。
冯忠园等基于T2WI 影像提取的7 个特征建立了逻辑回归和支持向量机2 个影像组学模型，研究显示在训练组和测试组中逻辑回归模型的AUC 为0.925 和0.892；支持向量机模型的AUC 为0.928 和0.861，表明基于T2WI影像组学模型能有效鉴别HCC及ICC。上述研究表明影像组学可以提供基于分子的图像特征和瘤内异质性信息，同时结合临床信息可以有效地鉴别HCC 和ICC，提示未来影像组学应联合多种临床因素，更有效地鉴别ICC 与HCC。
2.1.3 与混合型HCC 鉴别
金玉梅等从动脉期CT 影像提取组学特征，结合临床因素建立联合模型，研究发现该模型可以有效鉴别混合型HCC 和ICC，训练组和验证组AUC 为0.925 和0.901。Zhang等利用基于动脉期CT 的影像组学鉴别混合型HCC 和ICC，该研究勾画了3 个感兴趣区，分别为瘤内、瘤周2 mm 及瘤内+瘤周2 mm，结果发现基于瘤内+瘤周2 mm 及临床因素的联合模型具有最佳效能，AUC 为0.942。
2.1.4 与肝淋巴瘤鉴别
Xu 等利用增强CT 提取纹理特征，通过5 种特征选择方法（距离相关、随机森林、最小绝对值收敛和选择算子等）和9 种特征分类方法（线性判别分析、支持向量机、逻辑回归等）建立了45 个预测模型，以鉴别ICC 和肝淋巴瘤。大多数模型表现良好，其中随机森林线性判别分析在45 个模型中的效能最佳，AUC 为0.997，提示将增强CT 的纹理特征与多个机器学习模型相结合，能够有效区分ICC 和肝淋巴瘤。
2.2 预测ICC 的LNM
Ji 等基于动脉期CT 组学特征和CA19-9 水平建立联合预测模型，结果显示该联合模型可以有效预测术前LNM，训练组和验证组中AUC 为0.846 2 和0.892 1；基于该联合模型建立列线图，发现高转移风险组较低转移风险组的总体生存率和无复发生存率要低。
Zhang 等基于四期增强CT 影像，分别建立了临床放射学模型、CT特征融合模型以及结合前两者特征的联合列线图模型，研究发现CT 特征融合模型的效能优于临床放射学模型（AUC 为0.95 和0.87），而且联合列线图模型显示出最佳的诊断效能（AUC=0.98），表明基于多期CT 的影像组学方法可以准确预测ICC病人的LNM。
Xu 等从增强MRI 影像中提取特征，构建支持向量机模型，通过结合支持向量机评分、CA19-9 水平和MRI 影像学特征建立联合列线图模型，结果显示联合列线图模型比单独的支持向量机模型预测准确性要好，训练组中2 种模型的AUC分别为0.842 和0.788，验证组中的AUC 分别为0.870 和0.787。综上，基于CT 及MRI 影像组学方法可在术前较好地预测ICC 的LNM，为临床决策提供帮助。
2.3 预测ICC 的MVI
Xiang 等基于门静脉期增强CT 提取组学特征，同时通过多因素分析确定卫星结节、动脉低强化和肿瘤轮廓3 个临床指标是重要的预测因子，分别构建模型，并比较影像组学模型和临床模型的效能，结果发现两者对于预测MVI具有一致的效能，训练组中两者的AUC 分别为0.804 和0.822，测试组中的AUC 分别为0.769 和0.756。该研究还发现将门静脉期组学特征和上述3个临床预测因子结合建立的联合列线图模型可进一步提高MVI 的预测效能，训练组及测试组中联合模型的AUC 分别为0.886 和0.80。
Jiang 等利用18F-FDG PET/CT 的影像组学方法术前预测ICC 病人MVI，研究发现由2 个PET 特征和CA19-9 组成的联合模型有最佳的预测效能（AUC=0.90）。Zhou 等从增强MRI 影像中提取影像组学特征，建立了由7 个小波特征组成的影像组学模型，该模型在训练组和验证组中均显示出最佳预测效能（AUC 分别为0.873 和0.850）。
Qian 等基于MRI影像建立了融合DWI、T1WI 和延迟期特征的影像组学模型，并将该模型与影像学特征（肿瘤大小、肝内导管扩张）结合建立联合列线图模型，用于预测ICC的MVI，结果显示该联合列线图模型在训练组、验证组和测试组中的AUC 分别为0.953、0.861 和0.819，均取得了较好的预测效果。上述有关影像组学的研究为术前无创性预测MVI 提供了新方法。但以上几项研究仅针对肿瘤本身提取组学特征，对瘤周组学研究不足，而肿瘤周围微环境可能影响ICC 的生物学行为，进而影响MVI，因此有待进一步研究。
2.4 预测ICC 的预后和复发
2.4.1 预测ICC 预后
根据目前的影像学方法判断ICC 分期和可切除性时，仍有一些病例在术中才发现不可切除，这些情况统称为无效切除。无效切除的主要原因是术前评估与术中发现不一致。如存在腹膜转移、肝内多发转移、肿瘤浸润范围广等。
Chu 等利用增强CT 影像提取组学特征，以术后病理学结果为金标准，分别建立了临床模型、影像组学模型和结合前两者的联合模型用于预测ICC 病人的无效切除，结果显示影像组学模型预测ICC 无效切除的效能与联合模型相当，均优于临床模型，三者在训练组中AUC 分别为0.838、0.864 及0.716，在验证组中AUC 分别为0.804、0.800 及0.590。
此外，Deng 等对82 例ICC 病人的静脉期与动脉期CT 影像进行组学分析，将组学特征与临床因素结合建立联合模型，该模型包括腰大肌指数、影像组学评分、肝内胆管结石、癌胚抗原和中性粒细胞/淋巴细胞比率等5 个指标，结果显示C 指数为0.768，预测1 年和3 年总体生存率的AUC 分别为0.809 和0.886，显著高于其他模型。
Park 等根据临床因素、CT 影像特征（包括浸润轮廓、肿瘤多样性、导管周围浸润、肝外器官侵犯、可疑淋巴结转移5个独立因素）和CT 影像组学特征，分别建立临床影像学模型和影像组学模型以及两者联合的联合模型来预测肿块型ICC 病人的无复发生存期，结果显示前2 种模型的效能相当，联合模型表现出最佳效能，C 指数为0.71。
张加辉等研究基于平衡期MRI的影像组学特征以及临床特征与肿块型ICC 病人术后生存率的关系，结果发现大血管侵犯、淋巴结肿大及均匀度是影响肿块型ICC 病人术后总生存期的独立危险因素。
Fiz 等基于18F-FDG PET/CT影像提取组学特征，并结合临床资料分别建立临床模型、临床和瘤内组学模型、临床和瘤内及瘤周5 mm 组学模型，用于预测肿瘤分级、MVI、总生存期和无进展生存期，结果发现增加瘤周组学特征可优化对肿块型ICC 分级和生存率的预测，但不能改善对MVI 的预测。综上，影像组学作为一种从医学影像数据中提取定量和高维特征的方法，能准确地描述肿瘤生物学特性，预测ICC 预后。
2.4.2 预测ICC 复发
Liang 等建立了一个结合动脉期MRI 影像组学特征和临床分期的联合列线图模型，结果显示训练组和验证组中该模型的AUC分别为0.90 和0.86，表明利用影像组学特征和临床分期建立的无创影像组学列线图模型可以用于预测肝部分切除术后ICC 的早期复发。
Zhao等通过构建影像组学模型或临床影像病理模型以及以强化模式、血管内皮生长因子受体和影像组学特征构建的联合模型，研究定性和定量MRI 特征以及免疫组织化学预后标志物对肿块型ICC 早期复发的综合预测效能，结果发现与单独的影像组学模型或临床影像病理模型相比，联合模型显示出更好的预测效能，其AUC、敏感度和特异度分别为0.949、0.875和0.774。
除以上基于MRI 组学研究外，Zhu 等基于增强CT 影像学特征、影像组学特征、临床指标和病理特征，建立了术前模型、病理模型和联合模型来预测肿块型ICC 的早期复发，并且比较了不同模型的预测效能，结果发现术前模型和联合模型可以提高术前和术后预测肿块型ICC 早期复发的准确性。
以上几项研究只针对ICC 早期复发的预测，感兴趣区均为肿瘤内区域；而Xu 等基于MRI 常规影像建立了包括瘤内和瘤周（3 mm 和5 mm）及临床因素的联合模型，用于预测ICC 早期和晚期复发的综合性肿瘤复发，结果显示瘤内联合模型、瘤周3 mm联合模型、瘤周5 mm 联合模型预测ICC 早期复发的AUC 分别为0.829、0.819 及0.825，预测晚期复发的AUC 为0.745、0.754 及0.801，表明结合瘤内和瘤周的影像组学特征比单纯基于瘤内区域更能准确地预测肿瘤复发。
综上，通过将影像组学与临床分期、病理特征等结合构建预测模型，可以较为准确地预测ICC 的术后复发。
3.小结与展望
随着影像组学的兴起，越来越多的研究表明，其在ICC 的早期诊断、治疗、预后预测和判断复发等方面显示出广阔的应用前景，但影像组学作为一项新兴技术，对ICC 的应用尚存在不足与挑战：
（1）目前有关影像组学的报道多为单中心回顾性研究，样本量有限，不能排除潜在的选择偏倚，未来需要更多大规模多中心的前瞻性研究。
（2）一些研究采用人工或半自动勾画感兴趣区，耗时且存在主观因素影响，还有待多种自动分割方式出现。
（3）纹理特征和图像处理软件种类繁多，一定程度上降低研究结果的严谨性，期待未来能够将纹理分析统一起来，更好地推广影像组学新技术。
（4）影像组学在ICC 亚型上的应用主要集中在肿块型ICC，而其他亚型的研究少见。其原因可能是肿块型ICC 临床病例多见，临床资料较丰富。
（5）目前大多数鉴别诊断集中在ICC 与原发性肝癌的鉴别，缺少ICC 与转移性肝癌的鉴别研究；同时也缺乏基于CT 和MRI 影像组学对ICC 诊断效能高低对比的研究。
ICC 影像组学的研究虽然在各方面取得一定进展，但研究量仍有所欠缺，未来需要进行更多的结合多期影像特征、组织病理学、免疫组织化学标志物、基因组学和代谢组学等的研究，从而推动临床个体化治疗的实现。
来源：李晓萌;殷小平.肝内胆管细胞癌的影像组学应用进展[J].国际医学放射学杂志,2023,46(06):701-705.
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