为促进多学科学术交流和合作，传递2024世界血友病联盟（WFH）大会、2024国际血栓与止血大会（ISTH）会议信息，北京罕见病诊疗与保障学会于2024年8月18日在武汉举办了罕见出凝血疾病前沿进展会议暨POST WFH/ISTH大会。此次会议汇聚了众多出凝血领域的专家，它不仅仅是对先前大会的一个延续，更是一个深化理解和应用新知识的平台。借此机会，我们特邀马军教授，王学锋教授和吴润晖教授，为我们分享血管性血友病（VWD）的最新研究成果、临床经验和治疗的未来趋势。

问题1：世界出血性疾病登记处(WBDR)在全球20个国家内收集了VWD患者的真实数据，结果显示全球仍有42%的VWD患者未得到及时诊断1。中国目前仍有大量的VWD患者未得到确切诊断和治疗，对于VWD的早期识别有哪些主要挑战？

马军教授：

血管性血友病是一种遗传性出血性疾病，大部分1型VWD患者，症状比较轻微，容易被忽视或误诊。特别是在病程短、出血次数少或症状轻的患者中，漏诊的风险尤为突出。对于严重的VWD患者，皮肤粘膜出血是主要表现，包括但不限于瘀伤、女性月经增多以及消化道出血等，然而，这些症状在许多情况下可能与其他疾病相似，这无疑增加了我们诊断时的复杂性。另一方面，VWD的遗传方式存在高度异质性，不同分型的遗传规律各有不同，这进一步增加了诊断和分型的难度。根据世界血友病联盟2022年年报显示2，我国已登记的VWD患者的数量仅有558例，这一数据揭示了我国在VWD诊断方面所面临的挑战。因此，提高医生对疾病的认知，深入了解其遗传特点、临床表现和实验室检查方法显得尤为重要。这不仅有助于我们更准确地识别和治疗VWD，也能帮助患者更好地管理自己的健康状况。

问题2：VWD的诊断和分型在目前的临床实践中还面临着很多困难，您认为应该如何进一步提高VWD的诊断率？

王学锋教授：

在当前的医疗环境中，VWF的诊断实验在国内大部分实验室尚未普及，很多医院仍不具备检查VWF抗原或活性的能力。仅有极少数医院能够对VWD进行精准诊断和分型。为了改变这一现状，我们需要赋能各医院的VWD诊断能力，提升对VWF抗原和活性检测的认知。同时，推广VWD相关指南和共识，规范检测项目的应用，提升国内VWD诊断水平。目前，中国罕见病联盟和中国血友病协作组联合开展的中国血友病中心能力建设项目，已经明确要求血友病诊疗中心和综合管理中心必须开展VWF抗原检测。这一措施不仅确保了血友病A患者诊断的可靠性，也能使更多的VWD患者得到确诊。

吴润晖教授：

除了赋能各个医院VWD诊断能力外，对血液科和相关科室比如耳鼻喉科、妇产科等医生进行VWD相关知识的培训，提高他们对疾病早期症状的识别和敏感性同样重要。以3型VWD患者为例，他们的凝血酶原（PT）时间通常保持正常，而活化部分凝血活酶时间（APTT）明显延长，然而其他的VWD患者APTT可以正常或者接近正常。因此，对有明显出血表现的患者，例如皮肤、黏膜出血，鼻出血，大量月经增多的患者，无论APTT是否延长，都应考虑进行VWF相关的检测。BAT评分可以帮助快速识别异常出血的患者。这有助于判断患者是否需要进一步的确诊程序。我们期望能够提高VWD的诊断率，为患者提供更及时、更准确的医疗服务，从而改善他们的治疗效果和生活质量。

问题3：皮肤粘膜出血是VWD患者的常见临床表现，不同出血表型或者不同类型的VWD患者在疾病负担上是否存在差异？

王学锋教授：

月经出血量不同程度增加，是女性VWD患者最常见的出血症，这类患者经期数天每两小时甚至更短的时间需要更换卫生用品，伴随反复排出血块。研究发现，尽管大多数血管性血友病（VWD）女性患者正在接受药物治疗，但仍有50%的女性遭受月经过多的困扰3。同时，长期的月经过多不仅会导致缺铁，引发缺铁性贫血，且与普通女性相比，VWD女性因月经过多而经历的身体不适感加剧，严重影响她们的健康相关生活质量，患者还可能面临心理和社会层面上的问题，如焦虑，抑郁，社交受限等。

排除妇科内分泌以及子宫内膜病变，无法解释的女性月经增多，尤其伴有缺铁性贫血的女性，需要进行VWD的筛查。部分女性VWD患者不仅面临月经增多，大量出血的问题，还存在黄体破裂造成的急腹症，进一步增加了疾病负担。而对于这类女性VWD患者的管理，需要综合考虑个体情况和具体需求，对于暂时无生育需求的患者，可以采用性激素治疗或者氨甲环酸。有生育需求的患者以氨甲环酸为首选，如单药治疗效果欠佳，可联合使用替代治疗，例如VWF制剂。

吴润晖教授：

儿童VWD患者往往在很小的时候就表现出明显的症状。例如，刷牙时或甚至在没有明显原因的情况下，齿龈出血或频繁持续的鼻出血都是常见的问题。特别是在外伤或手术后，出血可能更加严重。对于女性患儿，随着青春期的到来，月经过多可能成为她们面临的一个特殊挑战。此外，VWD对孩子们的生活质量的影响是多方面的。身体功能方面，由于VWD导致的出血倾向，孩子们可能在日常生活中遇到诸多不便，如运动时容易受伤、外伤后出血难以控制等。这些情况不仅限制了他们的活动范围，也可能影响他们的运动能力和身体发展。情绪行为方面，VWD患儿可能会因为担心出血而避免参与某些活动，或者因为反复的出血事件而感到焦虑和沮丧。正是这些影响，凸显了在评估和管理VWD儿童患者时，需要综合考虑疾病类型、严重程度、年龄以及伴随的并发症。

问题4：VWD患者的治疗需要依据分型和出血严重程度制定治疗方案，对于VWD患者的治疗，还有哪些未被满足的需求？

马军教授：

多年来，由于国内VWD缺乏针对性的疗法，患者在紧急情况下大多依靠新鲜血浆或沉淀等血浆制品治疗。然而，不同血浆制品中含有的VWF因子不确定、批次间差异较大，使得临床医生难以根据患者的实际需求进行精确的剂量调整。此外，医院对血液制品的使用存在较多限制，这进一步增加了满足患者的临床需求的难度。为了改善这一状况，对于不同类型的VWD患者，建议在他们出血发作或者围手术期时应用能够提升血浆VWF水平的药物或因子辅以其他止血药物行替代治疗。在选择治疗方案时，医生应当根据VWD的类型和患者出血特征选择合适的治疗方法。临床指南推荐，对于中重度出血或围手术期，以及那些去氨加压素（DDAVP）治疗无效的患者，应选用重组或血源VWF制剂4，这种治疗方案的目的是迅速提升患者的VWF水平，确保有效的止血效果，并预防手术或创伤后可能出现的出血并发症。

问题5：近期伏尼凝血素α正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于VWD成人患者的按需治疗和出血事件控制以及围手术期管理，您对rVWF未来的临床应用有何期待？

马军教授：

注射用伏尼凝血素α，是目前已获批上市药品中全球首个且唯一*采用基因重组技术生产的重组VWF因子5，具有完整的多聚体结构，含有超大多聚体（ULMs)，半衰期长，可有效实现血管性血友病的精准替代治疗，并为患者提供个性化的出血控制方法，亦无血源传染病风险。一项主要关注重组血管性血友病因子（rVWF）在重度血管性血友病（VWD）患者中进行手术的止血效果和安全性的III期临床研究的结果显示6，rVWF在治疗VWD患者的出血方面显示出很高的有效性。在大多数情况下（89.4%），rVWF是单独给予的，不需与重组因子VIII（rFVIII）联合使用。且单独使用rVWF能够在6小时内达到有效的内源性因子VIII水平，并且这种水平能够维持72至96小时，且安全性总体可控。

吴润晖教授：

对重组血管性血友病因子（rVWF）注射用伏尼凝血素α在中国成功获批感到非常高兴，这将填补中国血管性血友病临床治疗空白，也将为VWD患者提供更加精准的治疗方案，有望惠及更多的患者群体，满足他们不同的治疗需求。一项III期临床试验7，旨在研究重组血管性血友病因子在治疗严重血管性血友病患者的出血症状方面的有效性、安全性和药代动力学特性。结果显示rVWF在治疗严重VWD患者的各种出血症状中被证明了安全性和有效性。在治疗的192次出血事件中，100%的出血事件被评为“极好”或“好”。与血源VWF/FVIII相比，重组VWF含超大多聚体，特别是最具有止血活性的高分子量多聚体（HMWM）和超大分子多聚体ULM，更快地介导血小板与胶原蛋白的粘附，止血能力更强。

专家简历

马军 教授

主任医师，教授，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

白血病·淋巴瘤杂志 总编辑

原中国临床肿瘤学会（CSCO）主任委员

原中华医学会血液学分会副主任委员

王学锋 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院主任医师、博士生导师

上海交通大学医学院医学技术学院副院长, 检验系主任

附属瑞金医院实验诊断中心主任、检验科主任、临床输血科主任

《诊断学理论与实践》主编   

LabMed Discovery 执行主编

上海医学会检验分会副主任

全国临床输血委员会副主任

中华医学会检验分会血液学和体液学学组副组长

上海市领军人才

长期从事出血病及血栓病诊治的研究，对各种出血病尤其是严重的出血的诊断与治疗有较丰富的经验

吴润晖 教授

国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院

主任医师、博士生导师

血液病科科室主任

国家卫生健康委儿童其他血液病专业委员会主任委员

国家卫生健康委血液病/恶性肿瘤专家委员会副主任委员

中国罕见病联盟血友病学组副主任委员

中华血液学会止血血栓组中国血友病治疗协作组儿科组负责人

北京生物制品研究会第二届理事会副会长，儿科分会主任委员

北京慢性病防治与健康教育研究会儿童出凝血专业委员会第一届委员会主任委员

北京癌症防治学会血栓与止血专业委员会副主任委员

北京欧美同学会理事

北京医学会血液分会、中国免疫学会血液免疫分会、中华血液学会血栓止血组、北京医学会血液分会等专业学会成员

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