作者：高靖茹，冯晓玲，黑龙江中医药大学，黑龙江中医药大学附属第一医院

复发性流产（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓａｂｏｒｔｉｏｎ，ＲＳＡ）被定义为育龄期妇女在妊娠２４周之前连续发生２次或２次以上的流产［１］。ＲＳＡ发病率约为１％～３％［２］，对夫妻双方的身体和心理都会造成负担。导致ＲＳＡ的病因主要包括女性解剖结构异常、男性生殖异常、夫妻双方或胚胎染色体异常，支原体等微生物感染，多囊卵巢综合征（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃｏｖａｒｉａｎｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＰＣＯＳ）等内分泌疾病，自身免疫疾病等方面［３］。除以上病因外，仍有近５０％的ＲＳＡ患者无法明确反复流产的病因，这类患者称为不明原因复发性流产（ｕｎｅｘｐｌａｉｎｅｄｒｅｃｕｒｒｅｎｔｓｐｏｎｔａ⁃ｎｅｏｕｓａｂｏｒｔｉｏｎ，ＵＲＳＡ）［４］。妊娠期间，妇女不仅要维持自身能量，还需额外供给胎儿，母体内发生一系列代谢反应。妊娠前３个月，胎盘的母体血管尚未建立，子宫腔内氧气浓度相对较低，子宫腔内受精卵着床及胚胎发育早期都处于低氧环境，因此妊娠早期的糖酵解至关重要［５］。一项关于ＲＳＡ患者血浆代谢组学研究发现，糖酵解可能在ＲＳＡ病理机制中发挥作用［６］。本文将探讨ＲＳＡ患者异常糖酵解发生机制以及异常糖酵解导致ＲＳＡ的机制，以期为ＲＳＡ的预测和治疗提供新视野。

１　糖酵解概述

糖分解代谢是生物体获取能量的最主要方式，主要包括氧化磷酸化、糖酵解和磷酸戊糖途径三种代谢途径［７］。糖酵解途径是生物在无氧条件下获取能量的主要途径，同时也是大多数生物进行葡萄糖有氧氧化的一个准备途径。葡萄糖、半乳糖、果糖这些单糖通过不同途径转化为葡萄糖⁃６⁃磷酸进入糖酵解，并在多种酶的催化作用下分解为丙酮酸。糖酵解的发生场所位于细胞质，每１分子葡萄糖进入糖酵解，可产生２分子丙酮酸和２分子ＡＴＰ，且该过程不消耗氧气。丙酮酸作为糖酵解的产物，在无氧条件下通过乳酸脱氢酶（ｌａｃｔａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ，ＬＤＨ）转化为乳酸（ｌａｃｔｉｃａｃｉｄ，ＬＡ），有氧条件下则进入位于线粒体内的ＴＣＡ循环（也称为柠檬酸循环）以产生更多的ＡＴＰ。糖酵解有３个不可逆的关键调节步骤，分别由己糖激酶（ｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ，ＨＫ）、磷酸果糖激酶（ｐｈｏｓｐｈｏｆｒｕｃ⁃ｔｏｋｉｎａｓｅ，ＰＦＫ）和丙酮酸激酶（ｐｙｒｕａｔｅｋｉｎａｓｅ，ＰＫ）催化［８］。尽管糖酵解产生ＡＴＰ的效率相对较低，但其为生物合成途径提供了代谢中间体，以支持核糖、氨基酸和脂肪酸的合成，这些对细胞代谢适应至关重要［９］。低氧环境通常诱导正常细胞的糖酵解，但许多癌细胞无论在缺氧还是常氧下都倾向于依赖糖酵解供能，这种现象被称为“Ｗａｒｂｕｒｇ效应”，又称有氧糖酵解。这是一种特殊的糖酵解，即在有氧条件下大部分丙酮酸通过乳酸脱氢酶Ａ（ＬＤＨＡ）转化为ＬＡ，这种代谢重编程的优势在于可加速糖酵解通量，快速产生ＡＴＰ以满足能量需求，积累糖酵解中间体及乳酸用于生物合成［８，１０］。

２　糖酵解在正常妊娠生殖中的作用

２．１　葡萄糖转运蛋白为糖酵解提供原料　子宫内膜不能合成葡萄糖，须通过葡萄糖转运蛋白（ｇｌｕｃｏｓｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，ＧＬＵＴｓ）将葡萄糖输送到子宫腔［１１］。子宫内膜蜕膜化是胚胎植入的前提。研究发现，ＧＬＵＴｓ在蜕膜化过程中被诱导，并促进葡萄糖转运到细胞中以满足蜕膜化的能量需求［１２］。同时，ＧＬＵＴ１被认为是糖酵解的关键参与者，在体外蜕膜化过程中，敲低ＧＬＵＴ１不仅降低葡萄糖摄入，还显著降低了糖酵解相关基因ｍＲＮＡ水平［１３］。

2．２　糖酵解为妊娠生殖提供能量　有研究评估了人子宫内膜基质细胞（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌ，ＥＳＣ）体外蜕膜化过程中不同中间代谢产物的含量水平以及相关关键酶的表达，结果显示ＧＬＵＴ１和丙酮酸脱氢酶（ｐｙｒｕｖａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ，ＰＤＨ）在蜕膜化细胞中的表达高度上调，这表明糖酵解在蜕膜化过程中更活跃［１４］。在小鼠囊胚中观察到，糖酵解相关酶表达显著增加，糖酵解的中间体开始积累［１５］，单细胞ＲＮＡ测序人类胚胎从卵裂阶段到桑葚胚阶段过程中，糖酵解相关基因表达增加［１６］。这种变化可能与子宫内膜基质细胞蜕膜化及胚胎植入前的营养需求有关。此外，在胚胎着床过程中，滋养层细胞依靠糖酵解产生的大量能量进行快速生长和侵袭［１７］。有氧糖酵解在妊娠过程中也起到重要作用，母胎界面和胚胎均存在Ｗａｒｂｕｒｇ效应。Ｚｕｏ等［１８］检测到子宫内膜细胞蜕膜化有氧糖酵解相关的基因和因子在体外蜕膜化过程中被大量诱导，证明了蜕膜中存在Ｗａｒｂｕｒｇ样糖酵解，破坏糖酵解会损害蜕膜化。滋养层可在妊娠早期通过有氧糖酵解产生大量的ＬＡ，ＬＡ在胚胎周围形成低ｐＨ值的微环境促进滋养层的侵袭［１９］。

３　异常糖酵解导致ＲＳＡ的机制

目前，母胎界面免疫失衡，子宫内膜蜕膜化受损，滋养细胞增殖和侵袭能力不足是导致ＲＳＡ的主流机制，母胎界面的异常糖酵解可通过上述三种病因导致不良妊娠结局。

3．１　糖酵解影响母胎界面免疫细胞功能导致ＲＳＡ

3．１．１　自然杀伤细胞　蜕膜自然杀伤细胞（ｄｅｃｉｄｕａｌｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌ，ｄＮＫ）是维持母胎界面稳态的基本组织驻留免疫细胞，在促进母胎界面血管重塑和维持免疫微环境中起着至关重要的作用。糖酵解是ｄＮＫ增殖不可或缺的，阻断糖酵解会增强ｄＮＫ血管内皮成长因子Ａ（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ⁃Ａ）的产生，但同时抑制ｄＮＫ细胞的增殖，且ｄＮＫ分泌的干扰素⁃γ和肿瘤坏死因子⁃α（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃ⁃ｔｏｒ⁃α，ＴＮＦ⁃α）水平降低。进一步的研究发现，雷帕霉素复合物１（ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎｃｏｍｐｌｅｘ１，ｍＴＯＲＣ１）信号通路很可能支持细胞代谢，以决定人母胎界面的ｄＮＫ功能，与正常妊娠相比，ＲＳＡ女性蜕膜组织中ｍＴＯＲＣ１活性降低，从而导致异常糖酵解和ｄＮＫ功能损伤［２０］。Ｊｉａｎｇ等［２１］研究发现，滋养层细胞通过细胞外囊泡分泌ＨＬＡ⁃Ｅ调节糖酵解，进而促进ｄＮＫ细胞分泌ＶＥＧＦ⁃α和干扰素⁃γ，该途径诱导糖酵解仍依赖于ｍＴＯＲＣ１的激活，而在ＲＳＡ患者中，滋养层细胞来源的ＨＬＡ⁃Ｅ水平较低。总的来说，低水平的糖酵解影响ｄＮＫ细胞妊娠期间的正常功能，从而导致反复流产，过高水平糖酵解是否影响ｄＮＫ功能仍需进一步探索。

３．１．２　蜕膜巨噬细胞　巨噬细胞是母胎界面的第二大免疫细胞群，目前认为激活的巨噬细胞分为两个表型，分别为促炎Ｍ１型巨噬细胞和抗炎Ｍ２型巨噬细胞。糖酵解的重编程参与了巨噬细胞的极化过程，Ｍ１巨噬细胞主要依靠糖酵解提供能量，Ｍ２细胞则更依赖氧化磷酸化供能［９］。母胎界面Ｍ１／Ｍ２巨噬细胞的平衡对于维持妊娠至关重要。大量研究表明，ＲＳＡ患者母胎界面Ｍ１／Ｍ２比值较正常妊娠高。与正常妊娠妇女相比，ＲＳＡ患者蜕膜中核心蛋白聚糖（ＤＣＮ）表达升高导致糖酵解增强，这使得蜕膜巨噬细胞更倾向于极化为Ｍ１表型［２２］。肿瘤坏死因子相关蛋白６（Ｃ１ｑ／ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ⁃ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ６，ＣＴＰＲ６）同样可通过改变巨噬细胞的糖酵解调节巨噬细胞极化［２３］。ＲＳＡ女性胎盘绒毛中程序性细胞死亡⁃１配体（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ⁃１，ＰＤ⁃Ｌ１）ｍＲＮＡ和蛋白表达水平降低，通过促进巨噬细胞糖酵解导致巨噬细胞Ｍ１表型优势［２４］。ＲＳＡ患者母胎微环境以ＬＡ积累增强和缺氧过度为特征，ＬＡ在常氧条件下有利于氧化磷酸化，但在缺氧条件下通过增强糖酵解相关基因的表达触发蜕膜巨噬细胞Ｍ１极化导致复发性流产，阻断ＬＡ的摄入可挽救妊娠［２５］。这些研究结果表明，当巨噬细胞糖酵解水平增强时，更倾向分化为Ｍ１促炎表型，引起母胎界面免疫失衡导致ＲＳＡ。此外，孕酮可显著促进树突状细胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌ，ＤＣ）的线粒体功能和糖酵解能力从而调节其在妊娠期间的免疫功能，尤其是对未成熟ＤＣ［２６］。母胎界面其他免疫细胞糖酵解的机制还有待进一步研究。

３．２　糖酵解影响子宫内膜蜕膜化导致ＲＳＡ　子宫内膜蜕膜化是正常妊娠建立和维持的关键环节，对于胚胎的植入和后期妊娠的建立有重要意义，增强的糖酵解通量对于蜕膜化至关重要，蜕膜化受损导致ＲＳＡ。己糖激酶２（ＨＫ２）和丙酮酸激酶Ｍ２（ＰＫＭ２）作为糖酵解过程中的限速酶，其表达水平可反映糖酵解水平。ＰＫＭ２于胚胎着床后在蜕膜区强烈表达，并随着蜕膜化的开始而显著增加，敲低ＰＫＭ２表达损害蜕膜化，与正常妊娠相比，ＲＳＡ患者蜕膜中ＰＫＭ２下调，表明ＲＳＡ患者在蜕膜化过程中可能存在糖酵解通量不足，进一步导致蜕膜化受损［２７］。周玉玲等［５］研究提示，ＲＳＡ小鼠ＨＫ２、ＰＫＭ２蛋白表达降低，糖酵解水平降低，能量及相关代谢产物不足，引起蜕膜细胞过度凋亡，进而影响胎盘功能，导致反复流产发生。该研究还发现，当糖酵解水平升高时，子宫内膜容受性相应提高［５］。Ｂａｏ等［２８］根据蜕膜基质细胞（ｄｅｃｉｄｕａｌｓｔｏｒｍａｌｃｅｌｌｓ，ＤＳＣｓ）不同特征将其分为三种亚型，分别是肌成纤维ＤＳＣｓ、炎症性ＤＳＣｓ和糖酵解ＤＳＣｓ，糖酵解ＤＳＣｓ中存在富集的糖酵解途径，炎性ＤＳＣｓ和糖酵解ＤＳＣｓ在ＲＳＡ患者中显著增加，糖酵解ＤＳＣｓ中糖酵解的过度增强可能在ＲＳＡ发病机制中发挥特殊作用。

３．３　糖酵解影响滋养细胞的增殖和侵袭导致ＲＳＡ　囊胚的成功植入取决于滋养层侵袭和母体蜕膜化之间的平衡，滋养细胞侵袭能力不足可能导致ＲＳＡ。一方面，滋养层细胞代谢与癌细胞代谢相似，滋养层细胞的有氧糖酵解能力和其侵袭能力存在联系，抑制有氧糖酵解会损害滋养细胞增殖，并通过抑制滋养层中的上皮⁃间充质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ⁃ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）过程损害其侵袭和迁移的能力，导致ＲＳＡ发生［１９］。ＵＲＳＡ患者胎盘绒毛中糖酵解关键酶ＬＤＨＡ表达显著降低，在人滋养层细胞系ＨＴＲ⁃８／ＳＶｎｅｏ细胞中敲低ＬＤＨＡ会降低ＰＩ３Ｋ和Ａｋｔ的磷酸化水平，从而抑制细胞增殖并增加细胞凋亡率，ＬＤＨＡ过表达可逆转这些作用［２９］。有研究显示，ＲＳＡ患者绒毛中乳酸和丙酮酸含量低于正常妊娠女性，提示绒毛滋养细胞中糖酵解水平降低可能与ＲＳＡ有关［３０］。此外，长链非编码ＲＮＡｓ（ｌｏｎｇｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇＲＮＡ，ｌｎｃＲＮＡ）可通过调控糖酵解导致ＲＳＡ，ＲＳＡ患者胎盘中ｌｎｃＲＮＡＡＯＣ４Ｐ、ｌｎｃＲＮＡＥＰＢ４１Ｌ４Ａ⁃ＡＳ１表达上调，导致滋养细胞中糖酵解受到抑制，进一步影响滋养层细胞的迁移和侵袭［１７，３１］。另一方面，滋养层细胞通过有氧糖酵解产生大量的ＬＡ，ＬＡ可能在滋养层侵袭中发挥作用［１９］。ＬＡ也被认为是一种新的信号分子，用于妊娠早期调节蜕膜免疫细胞功能，滋养细胞被认为可能是正常妊娠妇女和ＲＳＡ患者的主要ＬＡ来源，ＲＳＡ女性蜕膜中通过糖酵解产生的ＬＡ增强［２５］。这些研究表明，成功的妊娠需适度的糖酵解水平，过强或过低水平的糖酵解都导致妊娠失败。

４　总结与展望

糖酵解作为代谢枢纽，保持动态协调状态，从而维持母胎界面的稳态，保证正常妊娠。母胎界面糖酵解受损会引起免疫细胞功能失调，妨碍子宫内膜蜕膜化，抑制滋养细胞增殖和侵袭，从而导致ＲＳＡ。其次，糖酵解对于囊胚形成和随后的胚胎发育至关重要，囊胚需糖酵解产生的能量及代谢中间物满足自身增殖与分化的需求。糖酵解及其代谢物的水平可否作为预测妊娠结局的指标有待进一步证实，以糖酵解为靶点的治疗方案可能成为一种治疗ＲＳＡ的有效治疗策略。　

参考文献略。

来源：现代妇产科进展２０２４年８月第３３卷第８期　

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