高山流水觅知音，绿水青山喜相逢。2024年8月7~10日，中华医学会第二十一次内分泌学学术会议（2024CSE）在风光旖旎的江苏苏州隆重召开。在这一内分泌学界的年度盛事上，众多基础与临床研究领域的最新成果纷纷亮相，为投身于内分泌代谢病及相关学科研究的专家学者们献上了一场学术的饕餮盛宴。
在本届CSE大会上，中国人民解放军火箭军总医院李全民教授以“痛性糖尿病神经病变治疗新进展”为主题进行了精彩的学术报告。医脉通荣幸邀请到李全民教授参加专访，分享痛性糖尿病神经病变治疗的新进展。
李全民教授
专家介绍：主任医师，教授，博士生导师，博士后导师；
火箭军特色医学中心内分泌科首席专家；
中华医学会糖尿病学分会委员；
全军内分泌专业委员会副主任委员；
北京医学会糖尿病学分会副主任委员；
北京医师协会内分泌医师分会副会长；
中华糖尿病学会肥胖学组副组长；
《中华糖尿病杂志》、《国际内分泌代谢杂志》、《ADA》精粹、Diabetes Care中文版、《临床内科杂志》、《药物临床治疗杂志》、《医学综述》杂志编委；
获军队医疗成果二等奖一项，军队医疗成果三等奖九项，主编或参编著书6本，在国内外学术刊物上发表论文220余篇。
亟待改善，DSNP给患者带来极大负担
数据显示，神经病变的患病率约为1%~4%，其中40%~55%的患者是继发于糖尿病，糖尿病神经病变也是糖尿病最常见并发症之一，但目前，相较于其他并发症如糖尿病肾病、糖尿病视网膜变病变，临床临床治疗的药物还比较少，对糖尿病神经病变的关注度相对较低，临床研究数量也仅约为其他两种并发症的一半。
但糖尿病神经病变可对患者造成严重影响，其可增加患者跌倒风险，引起疼痛并降低患者生活质量，在美国，糖尿病神经病变及其并发症的医疗花费高达100亿美元以上。
其中疼痛是糖尿病神经病变的主要症状之一，糖尿病周围神经病理性疼痛（DPNP）在糖尿病患者中的发生率可达10%~26%，患者可表现为麻木、刺痛、针刺痛以及灼热等，并使患者更易罹患抑郁、焦虑、睡眠障碍以及截肢，同时也增加了患者的医疗花费。
因此，早筛、早诊、早治对于DPNP患者十分重要，在临床中，糖尿病患者可通过DN4量表来识别是否为神经病理性疼痛，并可通过视觉模拟评分法（VAS评分）来评估疼痛的严重程度，并根据患者具体情况来选择合适的治疗方法。
目前，美国糖尿病协会（ADA）指南推荐的DPNP治疗方法包括健康行为干预以及能量或神经刺激的非药物治疗方法，辣椒素贴剂的外用治疗方法，包括抗惊厥药、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、三环类抗抑郁药（TCAs）在内的口服药物以及联合治疗方法，其中药物治疗的选择应根据合并症、费用、潜在的药物相互作用和潜在的不良反应等因素进行个体化选择，不推荐使用阿片类药物。如疼痛难以控制，则需转诊至疼痛专科。
美国神经病学学会（AAN）指南也对口服和外用药物治疗痛性糖尿病多发神经病变（PDN）做出了多项推荐意见，指出DPPN治疗主要是减轻而不一定是消除疼痛，对于DPNP患者应评估对情绪、睡眠的影响，可使用TCAS、SNRIs、加巴喷丁类药物和/或钠离子通道阻滞剂以减轻疼痛，并同样指出不应使用阿片类药物治疗PDN等。
针对发病机制，目前探索出多个神经性疼痛的治疗靶点
目前，学界已对痛觉的传导通路有了深入的了解，对于针刺等引起的机械疼，主要是外周感受器收到强烈刺激，产生并上传疼痛信号、经C纤维传入、脊髓、上行传导、脑干、丘脑、大脑皮层、下行抑制等过程，使得人体可以对痛觉进行感知及处理。对于糖尿病患者来说，高血糖的状态可导致这一传导通路上的多个位点，直接及间接导致DPNP的发生DPNP（图1）。
图1 高血糖直接或间接导致DPNP的机制
痛性糖尿病神经病变机制非常复杂，包括外周感受器敏化、细神经纤维产生自发疼痛信号或放大疼痛信号、中枢敏化、下行抑制系统失能等均参与了疼痛的发病，且多种机制相互影响，目前，针对疼痛的神经疼痛机制已探索出众多的疼痛治疗靶点及治疗药物：
➤改善外周感受器敏化：血管紧张素素Ⅱ受体2（AT2R）拮抗剂可减少皮肤、血管上炎症的发生，降低外周感受器敏化，正在临床研究探索中；辣椒素是瞬时受体电位香草醛亚家族1（TRPV1）受体的选择性激动剂，反复暴露于局部会导致神经递质消耗，减少疼痛信号。
➤传导疼痛的有髓纤维（A-δ或A-β纤维）和无髓纤维（C纤维）受损或再生时可产生自发性神经冲动：目前已开发出阻断电压门控钠通道的药物，正在临床试验中；新型钙离子通道拮抗剂，可以选择性结合电压门控钙离子通道的α2δ-1亚单位，抑制过度兴奋的神经元，和传统的钙离子通道拮抗剂比较治疗更方便、副作用更少。
➤细胞因子释放：损伤的外周神经可以激活神经胶质细胞，使其进一步释放细胞因子，可加重神经损伤，目前已开发出核因子κB（NFκB）阻断剂，正在临床试验中。
➤中枢敏化、下行抑制降低：感觉传导纤维的自发活动导致脊髓兴奋，中枢致敏，突触前后数个分子都参与该过程，目前，抗惊厥药、抗抑郁药、TCAs、阿片类药物以及度洛西汀、加巴喷丁、文拉法辛、曲马多等止痛药部分治疗效果通过这一途径起作用，此外，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂也可能对此途径产生影响，该类药物正在研发中。
➤促进神经损伤脱髓鞘再生或修复：受损的神经纤维脱髓鞘后可导致不同神经纤维间信号串联影响相邻神经，目前已开发出可编码人类肝细胞生长因子（HGF）的质粒DNA--可促进感觉和运动神经元的存活和轴突生长，正在临床试验探索中；另外目前也已开发出一种可能通过调节酪氨酸激酶（LYN）磷酸化，抑制P2X4疼痛相关基因表达，发挥止痛作用的药物，也正在临床试验探索中。
日新月异，DPNP治疗药物拥有诸多进展
目前，针对不同作用靶点，拥有不同作用机制的DPNP新型治疗药物已拥有诸多进展，其中电压门控钙离子通道调节剂非常值得期待。
➤美洛加巴林、克利甲巴林是一类新型钙离子通道调节剂，对电压门控钙通道上的α2δ-1亚基具有高选择性，在中国DPNP人群中开展的Ⅲ期临床试验显示，美洛加巴林组受试者每日疼痛评分（ADPS）从第1周开始下降，从第2周开始大于安慰剂，并在14周内进一步下降，第14周时，美洛加巴林组ADPS较基线下降3.91，与安慰剂相比的差异是−0.39（P=0.0301），同时，美洛加巴林治疗14周后，患者整体印象变化（PGIC）评分相比于安慰剂组得到显著改善，研究还显示其长期治疗的疗效剂安全性均良好。
➤VM202是一种表达2种人类HGF亚型的质粒DNA，HGF可促进感觉和运动神经元的存活和轴突生长，其Ⅲ期研究显示，VM202耐受性良好，无明显不良事件，在研究的第一部分中，VM202未能达到疗效终点，但在研究的第二部分中，与安慰剂相比，VM202显著减轻疼痛，Ⅲ期研究的两部分虽未取得一致结果，但展现出一定的长期疗效。
➤Vixotriine（BIIB074）是一种广谱钠通道阻滞剂，具有治疗痛性小纤维神经病变（SFN）的潜力，Ⅱ期临床也取得了部分阳性结果，研究显示，受试者在第12周，200mg BID组相比于安慰剂组ADPS自基线改变具有显著性差异。
➤NRD.E1是一种口服小分子药物，可能通过调节LYN磷酸化抑制P2X4疼痛相关基因表达，发挥止痛作用，Ⅱa期概念验证试验显示，40mg/天和150mg/天剂量组的安慰剂校正治疗效果分别为每周疼痛平均数字评定量表（NRS）降低0.82（p=0.034）和0.66（p=0.061），表明其具有治疗DPNP的潜力。
➤EMA401是一种高选择性AT2R拮抗剂，Ⅱ期临床研究显示，12周时EMA401 100mg组相比于安慰剂，疼痛评分的最小二乘平均减少差异为-0.6，已初步展现了积极结果，但由于在食蟹猴长期试验中的毒性结果而中止。
➤双水杨酸酯是一种NFκB阻断剂，Ⅱ/Ⅲ期研究显示，治疗12个月后可改善腓肠神经振幅、腓肠神经传导速度以及CAN的相关评估，具有改善1型糖尿病（T1DM）神经病变的潜力，但仍需更大规模试验进一步验证。
表1 DPNP治疗新药进展一览
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