指南循证丨徐莹莹教授：从《乳腺癌小红书2024版》看HR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗循证证据_《乳腺癌小红书》

指南循证丨徐莹莹教授：从《乳腺癌小红书2024版》看HR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗循证证据

2024-08-19 来源：医脉通

关键词：《乳腺癌小红书》

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徐莹莹

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激素受体（HR）阳性乳腺癌约占乳腺癌总体的70%，患者数量庞大。目前，内分泌治疗是HR阳性乳腺癌患者的主要治疗手段之一。医脉通特邀中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授分享《中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版精要本）》（简称《乳腺癌小红书》）中HR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗策略及重要循证医学证据，以飨读者。

一、指南推荐

绝经前HR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗策略

图1.《乳腺癌小红书（2024版）》绝经前HR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗

绝经后HR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗策略

图2.《乳腺癌小红书（2024版）》绝经后HR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗

二、重要循证证据

辅助内分泌治疗作为HR阳性早期乳腺癌重要的治疗方法，为了探索更好的治疗方案，已开展多项临床研究。让我们跟随徐莹莹教授，一同看看辅助内分泌治疗的推荐是基于哪些重要研究？这些研究带来了怎样的结果？

低危HR阳性乳腺癌

对初治的HR阳性乳腺癌低危患者（无论是否绝经），推荐他莫昔芬（TAM）5年治疗方案^[1]。绝经后患者的推荐初始治疗方案还包括芳香化酶抑制剂（AI）5年治疗，可以考虑的方案是TAM序贯AI治疗。

低危患者均无需考虑延长治疗。

辅助TAM的EBCTCG荟萃分析^[1]汇总了20项TAM 5年辅助治疗雌激素受体阳性（ER）早期乳腺癌的试验的患者数据，目的在于探究5年TAM辅助内分泌治疗相比未行辅助内分泌的疗效。研究纳入早期术后，ER阳性的乳腺癌患者（N=10645），随机分配接受5年TAM辅助内分泌治疗或者空白对照。主要的结果为15年乳腺癌复发风险和死亡风险。

结果显示，与对照组相比，5年TAM治疗可显著降低前10年的复发率（0~4年的相对危险度RR=0.53，5~9年的RR=0.68，p<0.00001），10~14年的RR为0.97，复发风险无明显提升，总体15年复发风险降低（RR=0.61；95%CI 0.57-0.65；p<0.00001）。5年TAM治疗后，15年死亡风险降低了30%（0~4年RR=0.71；5~9年RR=0.66；10~14年RR=0.68；15年总体RR=0.70，95%CI 0.64-0.75，p<0.0001）。

图3. 辅助TAM的复发风险与死亡风险

该荟萃分析表明，5年TAM辅助内分泌治疗可安全地降低ER阳性乳腺癌15年复发和死亡的风险。

中危且pN0 HR阳性乳腺癌

初始治疗时，推荐绝经前HR阳性乳腺癌患者进行近期风险和治疗敏感性评估；可以考虑TAM 5年^[1]、卵巢功能抑制（OFS）+TAM 5年^[3]或OFS+AI 5年^[3]治疗方案；可选TAM序贯AI方案。绝经后患者的推荐治疗方案是AI 5年^[2]，考虑TAM序贯AI治疗，可选TAM 5年治疗方案。

辅助AI的EBCTCG荟萃分析^[2]汇总了9项辅助AI治疗相关的随机试验的数据，目的在于探讨绝经后ER阳性乳腺癌患者初始辅助内分泌治疗的最佳治疗模式。研究纳入2005年后接受过AI 5年治疗或2-3年TAM治疗后序贯AI至5年以及TAM 5年治疗的ER阳性早期乳腺癌患者，分组为AI 5年组、TAM2-3年后序贯AI至5年组（序贯组）以及TAM 5年组。主要研究终点为乳腺癌复发风险，次要终点为乳腺癌死亡率等。

研究报告了31920名患者的疗效对比数据。结果提示，与TAM 5年组相比，AI 5年组的0-1年复发风险（RR=0.64，95%CI 0.52-0.78）和2-4年复发风险（RR=0.80，95%CI 0.68-0.93）显著降低，10年总体复发风险降低（RR=0.80；95%CI 0.73-0.88；p<0.00001）。AI 5年组的10年乳腺癌死亡率低于TAM组（12.1% vs 14.2%；RR=0.85，95%CI 0.75-0.96；p=0.009）。

图4. AI 5年组vs TAM 5年组的复发风险与死亡风险

与序贯组相比，AI 5年组的0-1年复发风险显著降低（RR=0.74；95%CI 0.62-0.89）。总体来说，AI 5年组的复发风险低于序贯组（RR=0.90；95%CI 0.81-0.99；p=0.045），乳腺癌死亡率有所降低但并不显著（RR=0.89；95%CI 0.78-1.03；p=0.11）。

图5. AI 5年组vs序贯组的复发风险与死亡风险

相比于TAM 5年组，序贯组2-4年的复发率显著降低（RR=0.56；95%CI 0.46-0.67），10年复发风险降低（RR=0.82；95%CI 0.75-0.91；p=0.0001），10年乳腺癌死亡率降低（RR=0.84；95%CI 0.72-0.96；p=0.015）。

图6. 序贯组vsTAM 5年组的复发风险与死亡风险

该荟萃分析表明，三种治疗方案中，绝经后ER阳性乳腺癌患者辅助AI 5年治疗的疗效较为显著，其次是TAM 2-3年后序贯AI至5年方案，均优于TAM 5年治疗。

SOFT研究^[3]是一项随机III期试验，旨在探讨绝经前HR阳性乳腺癌患者分别接受TAM 5年、TAM+OFS 5年与依西美坦（EXE）+OFS 5年的疗效。

研究共纳入3066名绝经前HR阳性乳腺癌女性患者，以1:1:1随机接受为期5年的TAM单药（N=1021）、TAM+OFS（N=1024）和EXE+OFS（N=1021）治疗。根据是否接受化疗对入组的患者进行分层。主要研究终点是无病生存期（DFS）。

图7. SOFT研究设计

研究结果提示，中位随访时间为8年时，TAM单药组的DFS率为78.9%，TAM+OFS组为83.2%（HR=0.76；95%CI 0.62-0.93；P=0.009），EXE+OFS组为85.9%（HR=0.65；95%CI 0.53-0.81）（图8A）。接受化疗的患者复发风险较高，在化疗亚组中，TAM单药组的DFS率为71.4%，TAM+OFS组为76.7%（HR=0.76；95%CI 0.60-0.97），EXE+OFS组为80.4%（HR=0.68；95%CI 0.53-0.88）（图8C）。

图8. SOFT研究DFS

SOFT研究表明，与TAM单药5年治疗相比，TAM+OFS 5年和EXE+OFS 5年治疗可显著提高患者的DFS，且EXE+OFS方案疗效更优，为绝经前HR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗提供了新的方案。

对于这部分患者，是否延长治疗要综合评估远期风险、治疗敏感性和患者的毒副反应风险。

中危且pN1 HR阳性乳腺癌

对于中危且pN1的绝经前患者，推荐治疗方案为OFS+AI 5年^[3]，考虑的方案是OFS+TAM 5年^[3]，可选TAM单药5年或TAM序贯AI治疗方案。绝经后患者推荐AI 5年^[2]治疗方案。

在延长治疗方面，若患者仍处于绝经前阶段，推荐延长TAM 5年治疗^[4]；若为绝经后，推荐延长AI 2-5年治疗^[5][7]。

ATLAS研究^[4]旨在评估TAM 10年的疗效是否优于标准的5年治疗，研究纳入已完成TAM 5年治疗的ER阳性乳腺癌患者，1:1随机分配为对照组和继续TAM治疗满10年组。主要研究终点为乳腺癌复发风险和死亡风险。

图9. ATLAS研究设计

ATLAS研究最终报告了6846名ER阳性女性乳腺癌患者的数据，相较于TAM 5年治疗（对照组），TAM 10年降低了乳腺癌的复发风险（RR=0.84；95%CI 0.76-0.94；p=0.002）和死亡风险（RR=0.83；95%CI 0.72-0.96；P=0.01）。

图10. ATLAS研究结果

ATLAS研究证实，延长TAM 5年辅助内分泌治疗可以降低ER阳性乳腺癌患者的复发风险和死亡风险，故指南推荐绝经前延长TAM 5年治疗。

MA.17研究^[5]是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，旨在探索来曲唑（LET）对已完成5年TAM治疗的绝经后HR阳性乳腺癌患者的疗效。

研究共纳入5187名患者，以1:1随机分配，试验组接受LET 5年治疗（2.5mg口服，每日一次）（N=2575），对照组接受安慰剂治疗（N=2582）。主要研究终点是DFS，次要终点为总生存期（OS）等。

研究表明，中位随访时间64个月时，LET组的DFS率显著优于安慰剂组（HR=0.68；95%CI 0.56-0.83；P＜0.001），在OS方面也有获益（HR=0.99；95%CI 0.79-1.24；P=0.83）。

图11. MA.17研究DFS结果

MA.17研究证实了AI（LET）在绝经后HR阳性乳腺癌TAM辅助内分泌治疗后的延长治疗，可显著提高患者的DFS。

NSABP B-42研究^[7]是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，旨在探讨绝经后HR阳性的乳腺癌患者基于5年AI治疗后再延长AI治疗的疗效。研究纳入完成5年LET或TAM序贯AI治疗后分期为I-IIIA期的绝经后HR阳性乳腺癌无疾病状态的患者，按1:1随机接受5年的LET（口服2.5mg，每日一次）或安慰剂治疗。主要研究终点为DFS。

图12. NSABP B-42研究设计

2006年9月28日至2010年1月6日期间共纳入3966名患者，其中3903名患者的数据可用于DFS分析。结果显示，中位随访时间为6.9年时，LET组的7年DFS率为84.7%，安慰剂组为81.3%（HR=0.85；95%CI 0.73-0.999；P=0.048）。

图13. NSABP B-42研究7年DFS结果

NSABP B-42研究初步结果虽未达到统计学意义，但仍然表现出了延长AI治疗可在DFS上获益的趋势。而在2023年5月15日发布的十年更新结果^[8]中，中位随访时间为10.3年，与安慰剂组相比，LET组的DFS获益有统计学意义（HR=0.85；95%CI 0.74-0.96；P=0.01；10年DFS率：安慰剂组为72.6%，来曲唑组为75.9%，绝对差为3.3%）。LET与安慰剂相比总体远处复发率降低28%（10年绝对获益：1.8%；HR=0.72；95%CI 0.55-0.92；p=0.01）。

NSABP B-42研究最终证实了延长AI治疗对患者的生存获益，显著降低远处复发风险，为绝经后辅助内分泌治疗的后续加强治疗提供了新的依据。

高危HR阳性乳腺癌

对于绝经前HR阳性乳腺癌患者，指南推荐的治疗方案为OFS+标准辅助内分泌治疗（ET）+CDK4/6i（如阿贝西利）^[6]，考虑的方案为OFS+AI 5年治疗，可选OFS+TAM 5年（gBRCA突变者联合PARPi[如奥拉帕利][≥pN2且HER2阴性]）方案。绝经后患者推荐AI+CDK4/6i（如阿贝西利）治疗^[6]方案，可考虑AI 5年^[2]方案，gBRCA突变者选择的方案为联合PARPi（如奥拉帕利）（≥pN2且HER2阴性）治疗。

在延长治疗方面，仍绝经前的患者推荐TAM 5年治疗，考虑OFS+AI 5年治疗；绝经后的患者推荐继续AI 5年治疗^[5][7]，可考虑延长ET 10年治疗。

MonarchE研究^[6]是一项随机III期试验，旨在探讨阿贝西利联合ET对高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者的疗效是否优于单纯标准辅助内分泌治疗。

研究共纳入5637例高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者，按1:1的比例随机分配接受阿贝西利（150mg每日两次，2年）+ET（5-10年），或单纯ET（5-10年）。主要研究终点为无浸润性疾病生存期（iDFS），次要研究终点为无远处复发生存期（DRFS）等。

中位随访27个月时，阿贝西利+ET组与ET组的iDFS率绝对值差异为2.7%（HR=0.70；95%CI 0.59-0.82，P＜0.001），DRFS的HR为0.69（95%CI 0.57-0.83；P<0.0001）。3年IDFS率和DRFS率的绝对改善分别为5.4%和4.2%。

图14. MonarchE研究中期结果

2023年ESMO上公布的数据显示，中位随访54个月时，阿贝西利+ET组持续获益，iDFS率的HR为0.680（95%CI 0.599-0.772），DRFS率的HR为0.675（95%CI，0.588-0.774）。5年iDFS率和DRFS率的绝对改善分别为为7.6%和6.7%。

MonarchE研究证明，阿贝西利联合ET治疗高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者的疗效显著优于单纯ET治疗，持续降低患者iDFS和DRFS风险。

总结

通过对《乳腺癌小红书2024版》中HR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗策略及其循证医学证据的总结归纳，我们认识到辅助内分泌治疗在HR阳性乳腺癌中的基石地位及其持续优化的必要性。随着新型药物的研发和循证医学证据的进一步积累，HR阳性乳腺癌患者的辅助内分泌治疗策略有望继续完善，为患者带来更优的疗效和更长的生存。

参考文献

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                                    2.Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-analysis of the randomised trials. Lancet. 2015;386(10001):1341-1352. doi:10.1016/S0140-6736(15)61074-1                                
                                                            
                                    3.Massari F, Di Nunno V, Santoni M. Re: Arnaud Méjean, Alain Ravaud, Simon Thezenas, et al. Sunitinib Alone or After Nephrectomy in Metastatic Renal-cell Carcinoma. N Engl J Med 2018;379:417-27: CARMENA Trial: Is This the End of Cytoreductive Nephrectomy in Patients with Clear-cell Renal Cell Carcinoma?. Eur Urol Oncol. 2019;2(3):340-341. doi:10.1016/j.euo.2018.08.002                                
                                                            
                                                                4.Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial [published correction appears in Lancet. 2013 Mar 9;381(9869):804] [published correction appears in Lancet. 2017 May 13;389(10082):1884. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31004-8]. Lancet. 2013;381(9869):805-816. doi:10.1016/S0140-6736(12)61963-1                                                            

                                    5.Jin H, Tu D, Zhao N, Shepherd LE, Goss PE. Longer-term outcomes of letrozole versus placebo after 5 years of tamoxifen in the NCIC CTG MA.17 trial: analyses adjusting for treatment crossover. J Clin Oncol. 2012;30(7):718-721. doi:10.1200/JCO.2010.34.4010                                
                                                            
                                    6.Harbeck N, Rastogi P, Martin M, et al. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: updated efficacy and Ki-67 analysis from the monarchE study. Ann Oncol. 2021;32(12):1571-1581. doi:10.1016/j.annonc.2021.09.015                                
                                                            
                                    7.Mamounas EP, Bandos H, Lembersky BC, et al. Use of letrozole after aromatase inhibitor-based therapy in postmenopausal breast cancer (NRG Oncology/NSABP B-42): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2019 Jan;20(1):e10. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30926-4]. Lancet Oncol. 2019;20(1):88-99. doi:10.1016/S1470-2045(18)30621-1                                
                                                            
                                    8.Mamounas EP, Bandos H, Rastogi P, et al. Ten-year update: NRG Oncology/National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-42 randomized trial: extended letrozole therapy in early-stage breast cancer [published correction appears in J Natl Cancer Inst. 2023 Nov 8;115(11):1437. doi: 10.1093/jnci/djad197]. J Natl Cancer Inst. 2023;115(11):1302-1309. doi:10.1093/jnci/djad078