作者：米兰，毕蕙，北京大学第一医院妇产科
人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是一种主要通过性传播的病原体，其有200多种亚型，其中40多种亚型可通过性接触传播并感染肛门生殖器区［1］，根据致癌风险HPV被分为高危型和低危型，与子宫颈癌相关的至少有12种高危亚型，超过95%的子宫颈癌是由HPV高危亚型的持续性感染所致。全世界约70%的子宫颈癌由HPV16和18所致，另有20%由HPV31、33、45、52和58导致。另外，HPV高危亚型的持续感染还可导致较大比例的
女性一生中累计感染HPV的风险高达80%，多国研究数据显示，62%的性活跃女性在初次性行为后3年内被检测出HPV DNA阳性［4］。有资料显示，大多数免疫正常的人群生殖器感染仅为暂时性，持续1～2 年，并不引起后遗症［5］。
我国一项多中心、基于人群的研究显示，中国女性HPV感染率按照年龄呈现“双峰”状分布，第一个高峰在“17～24岁”，第二个高峰在“40～44岁”［6］。2019年一项纳入198项研究的中国系统性综述显示，中国25～45岁成年女性中，高危型HPV感染率高达19.9%［7］。根据世界卫生组织（WHO）统计，我国子宫颈癌2022年新发病例约15万，年化发病率13.83/10万，死亡人数约5.6万［8］，且我国子宫颈癌发病率持续增高，并呈现年轻化趋势［9］。我国女性2008－2016年国家性病监测点尖锐湿疣报告发病率为（23.30～29.99）/10万［10］，且尖锐湿疣可能通过垂直传播引起儿童呼吸道复发性乳头状瘤［11］，治疗费用高。因此，应积极预防HPV感染以减少子宫颈癌以及其他HPV相关疾病及肿瘤的风险。
2006年随着第一个HPV预防性疫苗的上市，目前已有大量研究证实HPV疫苗是子宫颈癌一级预防的主要措施［12］，在2017年出版的中国《子宫颈癌综合防控指南》第1版以及2023年出版的第2版［13］中均强调子宫颈癌防控的一级预防措施为健康教育以及接种HPV疫苗。
1 HPV感染的一级预防—健康教育及HPV疫苗接种
健康教育为HPV感染一级预防措施的重要组成部分，其目的是促进公众正确认识和理解预防性HPV疫苗接种以及HPV相关疾病定期筛查和随访以及癌前病变治疗的目的及意义，提高自我保健意识，使目标人群主动自觉接受和利用预防保健服务，尤其是适龄男孩和女孩。HPV 感染主要通过性行为传播，通过加强健康教育，避免不安全性行为如非婚性行为、限制性伴的数量可以降低感染HPV的风险。持续正确使用安全套可以降低生殖道HPV感染的危险性，也可以减少HPV感染相关疾病（如尖锐湿疣或子宫颈癌）的危险性［14］。但是HPV感染可以发生在未被安全套覆盖或保护的区域如阴囊、阴唇或肛周，所以应告知患者安全套只能提供部分防护［15］。此外，禁烟、男性包皮环切术等也能够预防HPV相关疾病。
2 HPV疫苗接种
目前在中国已经上市了5种HPV疫苗，包括3种双价（针对HPV16和18亚型）疫苗、1种四价（针对HPV6、11、16和18亚型）疫苗以及1种九价［针对与四价疫苗相同的HPV亚型（6、11、16和18亚型）以及31、33、45、52和58亚型］疫苗。
WHO建议HPV疫苗的首要接种对象是9～14岁未发生性行为的女孩，15岁以上的女性或男性为次要目标人群。我国推荐的适用人群为9～45岁的女性［16］，在《子宫颈癌综合防控指南》中指出，预防性HPV疫苗最好在首次性行为之前接种效果最佳，建议将13～14岁女孩作为HPV疫苗接种的优先推荐人群。在接种程序上目前我国推荐3剂次接种，在14岁前接种疫苗可以采用2剂次的接种程序，具有更高的性价比。
2.1 疫苗的保护效力 HPV疫苗的免疫原性以及保护效力均在临床研究中得到了充分验证。二价疫苗（昆虫细胞）对18～25岁符合方案保护效力人群随访72个月的中国临床试验结果显示，HPV16/18型相关的子宫颈上皮内瘤变（CIN）2+保护效力达87.3%［17］；另一项对20～45岁（其中27～45岁成年女性占38.6%）符合方案保护效力女性人群随访78个月的中国临床试验结果显示，四价HPV疫苗对中国成年女性HPV16/18型相关的CIN2+保护效力达100%［18］；对东亚16～26岁符合方案保护效力亚组人群分析显示，九价HPV疫苗对HPV6/11/16/18型相关的持续感染、子宫颈癌及其癌前病变的保护效力与四价HPV疫苗相当，对HPV31/33/45/52/58型相关的CIN1+的保护效力为100%［19］；双价HPV疫苗（大肠埃希菌）对18～45岁中国女性的HPV16/18相关CIN2+或子宫颈癌的保护效力为100%（95%CI 55.7%～100.0%），HPV16/18相关6个月持续感染的保护效力为97.7%（95%CI 86.2%～99.9%）［20］；双价疫苗（毕赤酵母）对18～30岁中国女性的HPV16/18相关CIN2/3、原位腺癌（AIS）或子宫颈癌的保护效力为78.9%（95%CI 23.3%～96.1%）。
2.2 疫苗的保护效果 2006年至今，随着各种HPV疫苗的陆续上市以及在真实世界中应用范围的扩大和使用时间的延长，越来越多来自真实世界研究的结果进一步证实了接种HPV疫苗在预防HPV相关亚型的持续感染、尖锐湿疣、癌前病变以及癌症方面的效果。
一项美国的描述性研究显示，在14～19岁女性中，四价HPV疫苗包含型别的感染率从2003—2006年疫苗前时代的11.5%下降至2015—2018年疫苗后时代的1.1%［调整后的感染率比（aPR）=0.12，95%CI 0.06～0.26］，下降了88%；该年龄组中九价HPV疫苗除四价以外5种型别的感染率从2003—2006年的8.4%下降至2015—2018年的2.3%（aPR= 0.35，95%CI 0.18～0.65），也下降了65%［21］。2018年发表的一项系统综述纳入了26项临床试验研究，涉及73 428名青少年女性和妇女，研究发现，在未感染HPV16/18的女性中，HPV疫苗将15～26岁女性HPV16/18相关的CIN2+检出率从1.13%减少至0.06%（RR=0.05，95%CI 0.03～0.10），将24～45岁女性HPV16/18相关的CIN2+检出率从0.45%降至0.14%（RR=0.30，95%CI 0.11～0.81）［22］。
纳入6篇四价HPV疫苗临床研究的Meta分析结果显示，在疫苗接种率≥50%的国家，在13～19岁的年轻女性中，接种HPV疫苗后比接种前尖锐湿疣减少了61% ；此外，在15～19岁男性、20～35岁男性以及20～39岁女性中，尖锐湿疣减少的百分比分别为34%、18%、32%。在疫苗接种率＜50%的国家，在15～19岁的年轻女性中尖锐湿疣减少14%，没有显示群体保护效应［23］。
2020年在《新英格兰医学杂志》发表了一项来自瑞典的真实世界研究，该研究在2006—2017年间追踪了近170万名10～30岁女性信息以评估接种四价HPV疫苗与子宫颈癌发病率的关系。结果显示，与未接种者相比，至少接种1剂四价HPV疫苗的女性浸润性子宫颈癌发病率显著降低，在17岁之前接种的女性获益更显著，浸润性子宫颈癌发病率降低达88%（95%CI 66%～100%），在17～30岁间接种，浸润性子宫颈癌发病率降低达53%（95%CI 25%～73%）［24］。2021年一项丹麦回顾性分析显示，与未接种疫苗的女性相比，≤16岁及17～19岁接种疫苗的女性子宫颈癌发病率比值（IRR）分别为0.14（95%CI 0.04～0.53）和0.32（95%CI 0.08～1.28），即在≤16岁及17～19岁接种4价HPV疫苗女性子宫颈癌的相对风险分别下降86%和68%［25］；另一项来自英格兰的真实世界研究显示，与未接种疫苗者相比，接种二价HPV疫苗的女性浸润性子宫颈癌发病率显著降低，12～13岁接种的女性获益更加显著，浸润性子宫颈癌发病率降低达87%（95%CI 72%～94%），CIN3发病率降低达97%（95%CI 96%～98%）；14～16岁接种的女性浸润性子宫颈癌发病率降低达62%（95%CI 52%～71%），CIN3发病率降低达75% （95%CI 72%～97%）；16～18岁接种的女性浸润性子宫颈癌发病率降低达34%（95%CI 25%～41%），CIN3发病率降低达39% （95%CI 36%～41%）［26］；最新发表的来自苏格兰的真实世界研究显示，与未接种疫苗的妇女相比，在12～13岁时接种疫苗的妇女中，无论接种的剂量如何，均未记录到侵袭性癌症的病例。14～22岁接种的妇女中，子宫颈癌的发病率显著降低［3.2/100 000 （95%CI 2.1～4.6）］vs. 8.4/100 000 （95%CI 7.2～9.6）］［27］。
由此可见，接种HPV疫苗，不仅对相关HPV亚型的持续感染、癌前病变产生非常好的保护作用，而且对子宫颈癌也产生了非常好的保护作用，达到了接种HPV疫苗的终极目标；而且，研究也充分显示了早接种，尤其是在12～13岁时接种可以更好的获益。
2.3 对既往感染人群的预防作用 对于既往感染过HPV的女性，接种疫苗能否获益，是大家关注的话题。在二价AS04佐剂疫苗Ⅲ期PATRICIA临床研究（NCT00122681）［28］中，在目前或既往无HPV16/18感染的女性中，疫苗对6个月持续感染的保护效力为90.3%（96.1%CI 87.3%～92.6%），对CIN1+为91.9%（96.1%CI 84.6%～96.2%），对CIN2+为94.6%（96.1%CI 86.3%～98.4%）；在HPV16/18DNA阴性但有血清学证据表明既往感染过HPV16/18（血清阳性）的女性中，对6个月持续感染的保护效力为72.3%（96.1%CI 53.0%～84.5%），对CIN1+的为67.2%（96.1%CI 10.9%～89.9%），对CIN2+的为68.8%（96.1%CI -28.3%～95.0%）；在目前没有过HPV16/18感染证据（DNA阴性）的女性中，无论其基线HPV16/18血清学状态如何，对6个月持续感染的保护效力为88.7%（96.1%CI 85.7%～91.1%），对CIN1+的为89.1%（96.1%CI 81.6%～94.0%），对CIN2+的为92.4%（96.1%CI 84.0%～97.0%）。研究也发现，在一种疫苗覆盖亚型阳性的妇女中，该疫苗对另一种覆盖亚型依然有效。
在四价疫苗的临床研究中，既往感染过HPV疫苗相关的1个及以上亚型女性，在平均40个月的随访中未发现HPV相关的病变（任何级别的CIN及外生殖器病变）［29］。
Zhu等［17］研究显示，对于既往感染人群，疫苗组HPV16/18相关的6、12个月持续感染、低级别鳞状上皮内病变（LSIL）风险明显低于未接种疫苗组，且预防既往感染人群HPV16/18相关子宫颈病变的保护效力为87%。
最新的数据来自AS04-HPV-16/18疫苗的4个大规模随机对照研究［30］，以期评估首次接种时对任何HR-HPV亚型感染女性接种疫苗的有效性和免疫原性。在原随机对照试验中接种AS04-HPV-16/18疫苗的2532例女性为本研究的疫苗组，而未接种疫苗的2605例女性为对照组，中位随访时间为47.88个月（IQR：45.72～50.04）。研究发现，对基线时未感染的HR-HPV亚型的相关癌前病变预防，疫苗对HPV-16/18相关的CIN 2+的保护效力为82.70%（95% CI 63.70%～93.00%）。对已感染的HR-HPV亚型自然清除后的再感染预防，尽管强大的免疫力持续了至少48个月，但对HPV-16/18 12个月的持续感染，疫苗效力不显著（P＞0.05）。研究认为在基线时存在HR-HPV感染的女性，接种疫苗仍然可以预防与非感染亚型相关的癌前病变，但对已感染亚型自然清除后再感染的疫苗保护效力仍有待进一步研究证实。
所以，对于既往HPV感染者也可以从HPV疫苗接种中获益。WHO在其对HPV疫苗接种的立场文件中也强调在疫苗接种前无需进行HPV检测［31］，适龄女性无论是否存在HPV感染均建议接种HPV疫苗。
2.4 子宫颈癌前病变治疗后接种HPV疫苗预防复发的作用 子宫颈癌前病变治疗后的女性接种HPV疫苗对复发是否具有保护作用，也是大家关注的话题。虽然目前研究结果不完全一致，但大多数研究发现在子宫颈癌前病变治疗后接种HPV疫苗是具有保护作用的。2023年的1篇纳入18项研究（12项观察性研究、2项随机对照试验和4项随机对照试验的事后分析）的荟萃分析发现，与未接种疫苗的个体相比，接种疫苗的个体CIN2+复发风险降低（11项研究，研究对象为19 909例女性），风险比为0.43（95%CI 0.30～0.60）；对于HPV16或HPV18相关疾病的CIN2+复发风险（6项研究，研究对象为1879例女性），风险比为0.26（95%CI 0.16～0.43）。该研究认为在接受局部切除治疗的妇女中，接种HPV疫苗可能会降低CIN复发的风险，特别是在与HPV16或HPV18相关的妇女中［32］。美国阴道镜与宫颈病理学协会（ASCCP）指出：对于27～45岁既往未接种HPV疫苗的子宫颈癌前病变者，考虑辅助HPV疫苗接种的可能益处，是否接种建议由医患双方共同决策［33］。中国阴道镜与宫颈病理学协会（CSCCP）也推荐适龄、无禁忌证、因子宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）（CIN2，CIN3）治疗的女性接种预防性HPV疫苗，以降低其复发的风险［34］。
2.5 HPV疫苗的安全性 目前上市的HPV疫苗均由纯化的L1结构蛋白自组装形成病毒样颗粒，不含有遗传物质，所以不具有传染性。预防性HPV疫苗的不良反应与流感疫苗、乙肝疫苗等类似，大部分接种对象没有或仅有轻微的不良反应，且短期内可自行缓解，严重的局部或全身性不良反应很少见。常见的不良反应主要为
3 HPV感染的二级预防——定期子宫颈癌筛查及癌前病变的早诊早治
尽管HPV疫苗接种显示了非常有效的预防HPV持续感染、尖锐湿疣、癌前病变以及浸润癌的作用，尤其是对在开始性生活前接种的女性，但迄今为止尚无一种疫苗可以预防导致子宫颈癌或尖锐湿疣的所有亚型；另外，在子宫颈癌中还存在非常小比例的与HPV感染不相关的组织学类型；再有，HPV疫苗为预防性疫苗，对于已经存在的HPV感染无治疗作用。所以，接种疫苗后仍应定期进行子宫颈癌筛查，旨在早期发现、早期诊断以及早期治疗子宫颈癌前病变以及早期浸润癌，以减少子宫颈癌的发病率及死亡率，也是WHO倡导的加速消除子宫颈癌全球战略的重要举措。尖锐湿疣的筛查多为机会性筛查，
3.1 子宫颈癌筛查 在《子宫颈癌综合防控指南》第2版［13］中，我国对于普通人群推荐的筛查起始年龄为25～30岁，对于人群筛查，考虑成本效益，建议起始年龄为35岁开始，有高危因素的女性开始筛查的年龄应提前。综合国内外子宫颈癌筛查的最新进展和我国国情，我国目前子宫颈癌筛查方案推荐：HPV初筛、细胞学初筛以及HPV和细胞学联合筛查。
对于一般风险人群的机会性筛查，推荐的筛查和管理方案根据患者年龄略有不同。（1）对于小于25岁的一般风险人群不推荐常规筛查。（2）对于25～29岁的人群推荐细胞学筛查，如细胞学检查阴性，建议每3年筛查；如细胞学检查为意义未明的不典型鳞状细胞（ASC-US），首选HPV检测分流，若 HPV检测阳性，
3.2 癌前病变及尖锐湿疣的诊治 子宫颈癌前病变的诊断即针对筛查结果异常者，进行阴道镜检查及组织病理学诊断，组织病理学诊断是判断有无子宫颈癌前病变以及病变程度的金标准。对于病理证实的子宫颈HSIL以及AIS妇女应进行积极的干预。治疗方案的选择应根据患者年龄、生育要求、病变的组织病理学类型、阴道镜下转化区类型、患者的随访条件以及治疗者的经验等决定，治疗应遵循个性化的原则，目前常用的治疗方法包括子宫颈消融治疗及子宫颈切除性治疗。HSIL治疗后存在6%的残留/复发风险、子宫颈浸润癌风险为普通女性的2～4倍，建议长期随访至少持续25年［13］。
尖锐湿疣的治疗原则以尽早去除疣体为目的，尽可能消除疣体周围亚临床感染以减少或预防复发。目前尚无有效的针对HPV的抗病毒药，不能靠系统应用抗病毒药根除HPV感染［35］。外科及物理疗法可以去除肉眼可见的疣体，所有疗法均有可能复发［15］，不同文献报告的复发率差别很大，在10%～70%之间，3个月内复发率最高，随着时间延长复发率逐渐下降。治疗后应定期随访。
4 HPV感染的三级预防——子宫颈浸润癌的诊治
三级预防的主要措施是对所有子宫颈浸润癌患者根据临床分期开展适宜的手术、放疗、化疗以及姑息疗法等。对于病理确诊的子宫颈癌，需进行妇科检查及影像学等辅助检查，评估病灶大小、是否发生淋巴结及远处转移，参考国际妇产科联盟（FIGO）2018分期进行临床分期，并结合患者年龄、全身情况、医疗技术水平及设备条件综合考虑制定治疗方案。
综上，HPV感染可引起尖锐湿疣、子宫颈癌前病变、子宫颈癌等疾病，加强健康教育及HPV疫苗接种能够有效降低HPV感染相关疾病的发生率，而重视对HPV相关感染的筛查及诊治能够进一步降低子宫颈癌发生率及提高女性生活质量。建议将适龄女性的HPV疫苗接种及定期子宫颈癌筛查结合起来，最大限度降低HPV感染相关疾病风险，尽早实现WHO消除子宫颈癌的宏伟目标。
参考文献略。
来源：米兰，毕蕙.人乳头瘤病毒所致感染的防控［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(7)：687-692.
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