随着新药的不断发展，
既往至少接受过3L治疗的RRMM存在未被满足需求，亟待寻求新出路
尽管新型MM治疗方案改善了临床预后，但大多数患者最终会复发。随着治疗线数不断增加，MM患者的治疗选择逐渐受限。真实世界数据显示，随着治疗线数增加，患者至疾病进展时间、治疗持续时间、缓解深度和健康相关生命质量（HRQoL）下降，因毒性或疾病进展而停止治疗的患者比例增加1。
LocoMMotion研究首次评估了真实世界治疗方案对于既往接受过至少3L治疗的RRMM患者的有效性，结果显示，真实世界中接受现有治疗患者的中位无进展生存期（PFS）仅4.6个月，总缓解率（ORR）仅29.8%，仅1例（0.4%）患者获得完全缓解（CR），中位总生存期（OS）为12.4个月，中位持续缓解时间（DOR）为7.4个月，至首次缓解的中位时间为1.9个月2。且大多数患者HRQoL未得到有意义的改善，特别是疼痛症状3。表明在传统治疗方案下，既往接受过至少3L治疗的RRMM患者预后不佳。
此外，抗CD38单抗难治的RRMM患者，其预后更为不理想。有研究4显示其总体中位OS仅有8.6个月。在亚组分析中，非三重难治组的OS仅11.2个月，而三重与四重难治组、五重难治组OS更短，分别为9.2个月和5.6个月。综上，既往接受过至少3L治疗的RRMM患者生存结局差，亟需寻求新的治疗方案。
特异性靶向肿瘤细胞和T细胞，特立妥单抗发挥强效抗肿瘤作用
随着免疫治疗的发展，双抗成为MM治疗的新选择。双抗可有效靶向肿瘤细胞和T细胞，在靶细胞和功能细胞之间架起桥梁，激发更具有导向性的免疫反应。T 细胞重定向双抗上有 2个不同的抗原结合位点5，位点一靶向结合T细胞表面的CD3或其他蛋白复合物，位点二可结合肿瘤细胞上广泛选择性表达的靶抗原。
B细胞成熟抗原（BCMA）是肿瘤坏死因子受体超家族的成员，在
特立妥单抗是人源化IgG4 BCMA×CD3双抗，同时结合T细胞表达的CD3和MM细胞表达的BCMA，使T细胞靠近MM细胞，引起T细胞活化并分泌储存在细胞毒性T细胞囊泡中的穿孔素和颗粒酶，介导MM细胞的裂解和死亡，同时其Fc段被沉默，最小化Fc段相关的免疫效应功能（图1）12-14。
图1 特立妥单抗作用机制
MajesTEC-1研究数据结果公布，力证特立妥单抗良好疗效
MajesTEC-1研究是特立妥单抗首个多队列1/2期、开放标签、多中心研究，旨在评估治疗既往接受过至少3L治疗的RRMM的有效性和安全性15。研究共纳入165例患者，其中≥75岁患者占14.5%，三重难治患者为77.6%，五药难治患者为30.3%。
结果显示，特立妥单抗在RRMM患者中表现出深度且持久的缓解。中位随访30.4个月，ORR为63.0%，≥CR率为46.1%。可评估患者微小残留病灶（MRD）阴性率为85.7%。中位DOR为24.0个月。中位PFS和OS分别为11.4个月和22.2个月。对于≥CR患者，中位DOR、PFS和OS未达到，预计30个月DOR率、PFS率和OS率分别为60.8%、61.0%和74.2%。且各临床相关亚组ORR一致，包括细胞遗传学高危和五药难治RRMM患者。此外，在104例缓解患者中，有63例改为每2周1次（Q2W）或Q4W剂量，其中66.7%（42例）患者持续缓解16。
由于MajesTEC-1全球队列入组开始时间（2020年3月）与COVID-19大流行开始时间（2020年3月）重合，COVID-19感染对MajesTEC-1研究结局产生显著影响。排除COVID-19死亡人群影响，整体人群中位PFS为15.1个月，中位OS为28.3个月17，中位DOR为26.7个月18。
MajesTEC-1中国队列研究19设计与全球队列一致，共纳入26例患者，既往中位治疗线数为5，其中57.7%患者伴有高危细胞遗传学；34.6%为伴≥1个髓外浆细胞瘤；26.9%为ISS III期。中位随访15个月，患者ORR、≥非常好的部分缓解（VGPR）率和≥CR率分别达到76.9%、76.9%和57.7%（图2）。
图2 中国队列患者缓解情况
在可评估MRD阴性患者中，MRD阴性率为90.0%（18/20），≥CR患者的MRD阴性率为73.3%。中位至首次缓解时间为1.4个月，中位至达到≥CR时间为6.3个月。中位DOR、PFS和OS均未达到。12个月的DOR率、PFS率和OS率分别为78.5%、68.0%和83.5%。
安全性方面，患者耐受性良好，中位随访15个月，最常见的AE为血细胞减少，感染以及CRS。CRS中位持续时间为2天，主要局限于1级，且全部消退；没有患者发生ICANS；感染发生率（所有级别和≥3级）随时间推移而下降。此外，在15个月随访期间，没有患者因AE而停药。
傅卫军教授：新药时代，MM患者生存期明显提高，但对于历经多线治疗的患者，其生存率仍不容乐观，患者的治疗选择受限，一般体能状态差，亟待新的治疗方案的出现。
随着免疫治疗时代的到来，双抗成为当前免疫治疗的热点方向。其中，特立妥单抗是全球首款获批的BCMAxCD3双特异性IgG4抗体，不同于现有治疗，其靶向T细胞表面的CD3和MM细胞表面的BCMA，靶向CD3+T细胞，介导T细胞激活，随后裂解表达BCMA的MM细胞。多项临床研究表明，特立妥单抗可为既往接受过至少3L治疗的RRMM患者带来令人鼓舞的疗效。MajesTEC-1全球和中国队列研究数据显示，特立妥单抗整体疗效良好，大多数患者安全性可控，特别是在中国队列患者中，患者在约1个月后迅速缓解，76.9%的患者获得缓解，且均为≥VGPR，≥CR率高达57.7%。且在临床预后较差亚组中，仍表现良好。
未来，在关注特立妥单抗良好疗效的同时，也应关注用药前及用药期间患者的临床管理，使患者获益最大化。双抗等免疫治疗是MM整体治疗的重要环节，并非治愈性方案，未来仍需持续探索免疫治疗药物，如与CD38单抗、GPRC5D×CD3双抗Talquetamab等的联合治疗方案。免疫治疗时代，特立妥单抗以快速降低肿瘤负荷且深度持久的缓解以及良好的安全性，使MM患者向“治愈”又成功迈进了一步！
傅卫军 教授
同济大学附属上海市第四人民医院血液科主任
上海医药行业协会血液转化专委会副主委
中国医药教育协会骨髓瘤专委会副主委
中华医学会血液学专委会诊断学组委员
中国医师协会骨髓瘤专委会委员
中国药品监督管理研究会细胞与基因治疗监管研究专委会委员
中国人体健康促进会浆细胞疾病专委会常务委员
亚洲骨髓瘤网委员
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