作者：全松，王哲，南方医科大学南方医院妇产科生殖医学中心
育龄期女性在1年及以上规律地、无避孕措施性生活后未妊娠，称为不孕症（infertility）。甲状腺功能亢进（hyperthyroidism，简称甲亢）多见于女性，国外研究显示，2.1%~4.3%的不孕症女性患有临床或亚临床甲亢［1-2］，且不孕症女性较正常女性甲亢的发生率高，提示甲亢与不孕症存在着一定的关联性。甲状腺分泌的甲状腺激素（TH）具有调节物质代谢和生长发育的功能，并对循环、神经、内分泌等系统有影响，且在妊娠维持、胎儿发育过程中起着重要作用［3-4］。甲亢所致的TH水平增高会对女性神经系统、内分泌（性腺、肾上腺、胰腺）环境和免疫状态产生不良作用，影响月经周期、卵泡发育及卵子受精，降低子宫内膜容受性等，进而导致女性生育力下降。不孕症合并甲亢患者易发生流产、
1 甲亢对女性生殖功能的影响及机制
女性甲亢的高发年龄为育龄期，超过50岁后发生率呈下降趋势［5］。甲亢对生殖功能的影响主要通过下丘脑-垂体-性腺-子宫的功能轴，其次通过自身免疫影响生殖功能，因为70%~80%的甲亢是由毒性弥漫性
1.1 甲亢对下丘脑-垂体-性腺的影响 TH的合成和分泌与促性腺激素（gonadotropin hormone，Gn）一样，受下丘脑-垂体-甲状腺轴的调控，各内分泌腺体之间存在相互调节、相互制约的关系，甲亢患者下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的改变可影响下丘脑-垂体-性腺轴的功能。促甲状腺激素受体（TSHR）是G蛋白相关（GPA）受体家族的成员，卵泡刺激素（FSH）受体和黄体生成素（LH）受体也同属此家族，拥有共同的α亚基，可被异源二聚体糖蛋白激素［促甲状腺激素（TSH）、FSH、LH等］激活，TSH与FSH、LH间可能存在交叉反应［7］。已证明，甲状腺功能正常时，卵巢功能才会正常，正常的FSH、LH的分泌需要TH的存在，而甲亢时过多的TH会抑制FSH和LH的分泌。有研究显示，Graves病所致甲亢女性的LH分泌显著升高，但LH分泌的脉冲频率、脉冲波型特征与健康对照女性没有差异，且FSH水平未见明显变化［8］；另有研究表明，甲亢女性的FSH基线水平可能升高［9］。由此可见，甲亢对Gn分泌的影响仍存在争议，相关作用机制尚不明确。
1.2 甲亢对卵巢功能的影响 机体的各种组织器官都存在TH受体，其中卵巢上皮细胞、卵巢颗粒细胞、卵母细胞等中均存在TH受体和TSHR，且在不同阶段具有不同的表达［10］。甲亢时过多的TH可通过与下丘脑-垂体上的TH受体结合，引起分泌Gn的神经元的物质代谢及神经兴奋性增高，FSH和LH分泌发生变化，导致卵泡生长发育、卵巢分泌激素异常，甚至发生排卵障碍；也可对卵巢产生直接的抑制作用，降低卵巢对Gn的反应性。实验研究显示，在卵泡液中存在TH，过高的TH水平可能对卵泡的生长分化、卵母细胞的质量、早期胚胎的发育等产生负面影响，表现为窦前卵泡发育及卵母细胞减数分裂受损，并使得窦卵泡数目下降［11-12］。由此证实，甲亢时过多的TH也可通过作用于卵巢组织的TH受体，对卵巢内分泌及生殖功能产生直接影响。然而，另有实验研究的结论与上述研究结果并不一致，其在体外培养的卵母细胞中加入高剂量的TH后并未观察到对卵母细胞产生短期影响［10］，提示甲亢对卵巢功能的影响有待进一步深入研究。
1.3 甲亢对子宫内膜功能的影响 子宫内膜功能及容受性与胚胎种植、妊娠维持密不可分，甲亢时TSH及TH既可通过下丘脑-垂体-性腺轴引起的激素变化，也可通过直接作用于子宫内膜的TSHR、TH受体α1及α2，对子宫内膜的功能及容受性产生影响［13］。甲亢对子宫内膜容受性的影响涉及子宫内膜厚度、血管生成、氧化应激、瘦素等，具体途径包括：（1）甲亢时三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）增多，可抑制
1.4 甲亢与自身免疫功能的关系 许多研究表明，Graves病和桥本甲状腺炎系自身免疫性功能异常所致的自身免疫性疾病，其引起自身免疫失衡可能与调节性T细胞和自然杀伤（NK）细胞数量及活性异常相关（NK细胞毒性增强）［18］。在临床研究中发现，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）可能损害胚胎质量，降低受精率、妊娠率，增加流产率等，但不同研究间的结论存在差异，相关机制的探究争议较大［19］。一项免疫细胞化学研究显示，卵巢颗粒细胞能够表达甲状腺过氧化物酶（TPO）［20］，TPOAb可通过靶向作用对颗粒细胞产生损伤效应［21］，导致卵巢储备功能的下降；针对中国不孕不育患者的大型横断面研究也支持甲状腺自身抗体与较低的卵巢储备功能相关［22］。
2 不孕症合并甲亢的诊断
不孕症合并甲亢的诊断并不困难，即必须符合不孕症的定义，同时达到临床甲亢、Graves病及亚临床甲亢的诊断标准。2021年欧洲甲状腺协会（ETA）制定的《辅助生殖前及辅助生殖期间的甲状腺疾病指南》强烈建议不孕女性均应行甲状腺功能及TPOAb的检测［23］。
2.1 不孕症的诊断 通过询问病史，依据不孕症的定义，可作出不孕症的诊断，同时进行辅助检查有利于筛查相关病因，确定是否有合并症，这是不孕症合并甲亢诊断的前提。
2.2 甲亢的诊断 主要通过病史、临床表现和实验室检查，达到临床甲亢、Graves病和亚临床甲亢的诊断标准，方可作出甲亢的诊断。甲亢的主要临床表现包括高甲状腺素代谢征候群（潮红、心率快、易激动、
2.2.1 临床甲亢的诊断标准 （1）高代谢的临床症状和体征。（2）甲状腺体征：甲状腺肿和（或）甲状腺结节，少数患者无甲状腺肿。（3）血清激素：FT3、FT4、TT3、TT4增高，TSH降低（＜0.1mU/L）。T3型甲亢时仅有FT3、TT3升高。
2.2.2 Graves病的诊断标准 （1）临床甲亢的症状和体征。（2）甲状腺体征：弥漫性甲状腺肿大，少数患者可无甲状腺肿。（3）血清TSH降低，FT3、FT4、TT3、TT4增高。（4）
2.2.3 亚临床甲亢的诊断标准 系血清TSH水平低于正常值下限，同时TT3、TT4在正常值范围内，不伴或伴有轻微甲亢临床表现，间隔3个月复查TSH及TT3、TT4，排除一过性TSH降低以及甲状腺功能性腺瘤、结节性甲状腺肿和Graves病，即可诊断亚临床甲亢［24］。
3 不孕症合并甲亢的治疗
由于甲亢会干扰女性的生殖生理功能，减少受孕机会，且妊娠后仍存在甲亢时发生不良结局的风险增高。因此，不孕症合并甲亢患者应在甲亢控制后再妊娠或行助孕治疗，有助于提高自然受孕及助孕治疗的成功率，改善妊娠结局。
3.1 助孕前治疗 助孕前甲亢的治疗最为关键，应依据最新的甲亢诊治国内外指南及共识。甲亢的治疗手段主要包括药物治疗、131I治疗及手术治疗。
3.1.1 抗甲状腺药物 抗甲状腺药物通过抑制甲状腺过氧化物酶来减少甲状腺激素的合成。甲硫咪唑是一线药物，但由于其对胎儿有致畸性，对于有生育要求的女性来说，丙基硫氧嘧啶更为安全［25］。用法：甲硫咪唑30~45mg/d，3次/d口服，建议停药12周后再进行备孕；丙基硫氧嘧啶300~450mg/d，3次/d口服。待甲亢症状消失，血清TT3、FT3或FT4、TT4降至正常范围后，停药或降至最小维持剂量，可考虑妊娠或助孕。
3.1.2 131I放射治疗 131I可破坏甲状腺细胞，使T4合成、释放减少，适用于药物治疗无效、中重度甲亢、甲亢手术后复发等患者。131I治疗后甲状腺功能减退（简称甲减）的发生比例较高，故发生甲减时应及时补充左旋甲状腺素（
3.1.3 手术治疗 适用于甲亢药物治疗无效或复发的中重度患者，以及甲状腺肿大伴有压迫症状者、甲亢伴结节性甲状腺肿患者等，可酌情选择次全甲状腺切除术。手术治愈率较高，复发率低，但容易发生甲减，需定期监测甲状腺功能；一旦发现甲减，需及时服用优甲乐，以免因甲减造成流产、胎儿神经系统发育障碍等［4］。
3.1.4 其他治疗 Graves病与自身免疫异常有关，而
3.2 助孕期间治疗 不孕症合并甲亢患者经过上述助孕前治疗后，通过定期监测甲状腺功能，发现绝大多数患者甲状腺功能可恢复正常，部分患者能恢复正常月经周期、排卵及受孕。对于不能排卵的患者可采用
3.3 妊娠期治疗 妊娠对甲状腺功能有一定影响，有时会发生妊娠甲亢综合征；而甲亢同时也会对妊娠及胎儿发育产生影响。因此，不孕症合并甲亢患者妊娠后仍应重视监测甲状腺功能，一旦妊娠期甲亢确诊，应告知患者围产期可能存在的风险。患者如选择继续妊娠，可应用抗甲状腺药物，妊娠早期首选丙基硫氧嘧啶，甲硫咪唑可作为二线用药；妊娠中、晚期优先选择甲硫咪唑，但由于抗甲状腺药物可通过胎盘屏障，应用最低的维持剂量控制甲亢。妊娠期不能选择131I治疗，并且原则上不宜手术治疗；若病情需要手术，则应在妊娠4~6个月期间施术［34-35］。
4 结语
甲状腺功能异常可从下丘脑-垂体-性腺轴、子宫及自身免疫功能等多方面干扰生殖生理，其对受孕、妊娠维持及胎儿发育的影响备受关注。业内已形成不孕症患者常规检测甲状腺功能的指南与共识，有助于及时诊断不孕症合并甲亢，同时已制定出规范化的治疗方案，显著提升了此类患者自然受孕的机会及ART助孕治疗的效果，降低了围产期母儿并发症的发生率，改善了妊娠结局和预后［36-37］。
参考文献略。
来源：全松，王哲.不孕症合并甲状腺功能亢进的诊治［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(6)：592-596.
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