弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一组生物学高度异质性的恶性肿瘤，随着近年来新型靶向药物的发展，基于分子分型的治疗成为DLBCL领域的热点话题。GUIDANCE-01研究在国际上首次探索并展示了基于分子分型的DLBCL靶向治疗新策略。基于这一研究结果，上海交通大学医学院附属瑞金医院（下称“瑞金医院”）与全国血液学同道共同开展了前瞻性、多中心、随机对照III期GUIDANCE-02研究，旨在更大范围内验证R-CHOP+X方案的可行性，奏响DLBCL治疗领域的中国声音。该研究目前正在入组中，在6月28-30日上海召开的2024血液学转化与创新大会上，医脉通特邀瑞金医院赵维莅教授、山东大学齐鲁医院侯明教授、四川大学华西医院牛挺教授接受采访，分享研究设计及意义。
医脉通：精准医学时代，DLBCL的分子靶向治疗取得显著发展，越来越多的临床研究聚焦于在不同亚型患者中对应给予R-CHOP+X进行治疗，其中由您牵头的GUIDANCE-01研究备受瞩目，在获得阳性结果后，您中心继续推动GUIDANCE-02研究的进一步开展，能否请您介绍一下该研究开展的背景及设计初衷？
赵维莅教授：DLBCL是临床上最常见的
既往研究表明，基于分子分型的治疗在科学研究中具有可行性，但在临床应用中较难落实。我们团队通过前期的多组学研究，靶向测序了在DLBCL中的一系列重要基因（图1），并通过排列组合这些基因，开展了国际上首项分子分型驱动的临床研究，探索出了一种高效的精准治疗策略，并受到国际同道的高度关注。
图1. 基因分型
此项研究结果在Cancer Cell杂志发表后，有国外专家提出：R-CHOP+X方案是否对DLBCL各分子亚型均有效？基于此，我们设计了GUIDANCE-02研究（图2），与山东大学齐鲁医院侯明教授、四川大学华西医院牛挺教授共同牵头开展的一项更大范围的R-CHOP+X相关研究。我们希望能通过基因分型选择BTK抑制剂等适当的靶向治疗方案，为DLBCL患者提供更有效的治疗。
图2. GUIDANCE-02研究总体设计
医脉通：该研究立足DLBCL临床治疗未及之需，受到诸多专家及相关单位的高度关注，作为该研究的leading PI之一，能否请您为我们介绍目前研究入组情况、华西入组的成功经验以及开展IIT研究的关键点？
牛挺教授：由瑞金医院赵维莅教授、山东大学齐鲁医院侯明教授和我作为共同Leading PI的GUIDANCE-02研究，截至2024年6月20日，全国共有57家中心已经完成启动，2家中心处于立项伦理阶段。整体已经预筛了超过900例受试者，成功入组577例，入组进度达到52.5%。目前，该研究仍在招募患者入组中，也期待全国更多中心能够积极推动受试者入组，共同努力完成这项非常重要且具有前瞻性的研究，从而为全球的淋巴瘤医生进行基于分子分型的个体化精准治疗提供中国数据。
作为主要牵头单位，瑞金医院已入组270例受试者，四川大学华西医院紧随其后，入组了50例受试者。依托血液病研究所和血液内科淋巴瘤专科病房，瑞金医院实施了专科专病化的积极管理，可以确保更快地收治患者；同时，在该研究的筹备、开展过程中，瑞金医院病理科、临床相关科室、核医学科、放射科和实验医学科等均给予了高度重视和通力合作。
我们中心也借鉴了瑞金医院的诊疗模式，将每位新诊断DLBCL患者作为潜在的临床试验受试者进行积极筛选；对于不符合临床试验入组条件的患者，我们也积极制定治疗方案，同时借助华西血液区域联盟进行上下转诊和全程化管理，以尽可能确保所有患者都能获得规范而全面的诊断和治疗。
医脉通：能否请您谈谈该研究将对DLBCL治疗领域产生哪些影响？您如何评价开展该研究的临床意义？
赵维莅教授：目前该临床研究已入组过半，展现出了乐观的前景。该研究旨在深入探索R-CHOP+X方案在不同亚型（包括MCD、BN2、P53、EZB、ST2、N1及others型）患者中的应用，涵盖不同作用机制药物，将助力推动基于分子分型的DLBCL个体化精准诊疗。该研究倾注全国诸多专家及相关单位心血，可代表R-CHOP+X方案在更大样本量、更广泛的患者人群中的疗效数据，为临床治疗提供更有力和有效的参考。在此基础上，我们也希望能够在真实世界中收集更多患者的治疗现状，以便全国专家在共同完成GUIDANCE-02研究的同时，更好地表征中国DLBCL患者的生物学特征，为进一步提升DLBCL的治疗效果做出努力。
侯明教授：在GUIDANCE-02之前开展的GUIDANCE-01研究基于DLBCL的最新分型初步探索了R-CHOP+X方案。研究结果显示，根据不同分子亚型进行R-CHOP+X的分层治疗可以显著改善DLBCL的治疗结局。基于这一发现，由瑞金医院赵维莅院长牵头，全国50多家中心共同开展了该项前瞻性、多中心、随机对照的初治DLBCL的R-CHOP+X研究，该研究根据不同亚型在R-CHOP基础上选择了不同的靶向药物“X”。
牛挺教授：该研究旨在基于中国广大人群，深入探索R-CHOP+X方案在不同DLBCL亚型中的临床应用。通过将不同作用机制的新药物与传统的标准R-CHOP方案整合，旨在推动实现基于分子分型的初治DLBCL的个体化精准诊断和治疗。该研究设计精细，对于相关药物的给药方法、给药剂量，以及治疗过程中出现的不良反应的管理和剂量调整都有明确的规则，这为后续临床推广和实践提供了良好的指导和思路。相信这项在中国开展的多中心、前瞻性研究将有助于为全球临床治疗提供中国的循证证据。
医脉通：您对我国DLBCL领域的发展方向有何期待？未来DLBCL的精准治疗研究重点可能包含哪些方面？
侯明教授：在过去几十年中，DLBCL的治疗主要依赖于R-CHOP方案，并取得了良好的治疗结局，使大约2/3的患者获得了长期生存。然而，仍有相当一部分患者会出现复发。这主要是因为基于复杂的基因背景，不同亚型的DLBCL接受R-CHOP治疗的预后不同。因此，在此基础上，我们对初治DLBCL患者进行了进一步的基因分型，并根据分型结果进行干预，旨在进一步提高治疗效果。我们希望能在明年6月的LUGANO会议（国际恶性淋巴瘤会议，ICML）上报告GUIDANCE-02研究的初步结果，尽管其随访时长可能尚未达到预期，但如果今年年底可以完成入组，明年6月将能获得初步结果。该研究结果或将改变未来DLBCL的治疗模式，不仅仅在中国，而是在国际范围内产生影响。
牛挺教授：我国在DLBCL领域的前瞻性研究和创新药物探索紧跟欧美步伐。对于这种高度异质性的疾病，在中国庞大的人口基数下，能拥有中国的数据和创新方案是非常必要的。中国也有条件大力发展包括DLBCL在内的恶性肿瘤的基因检测，目前国内有许多中心和高水平的第三方服务公司能提供精确的基因分型和患者分类；同时有优秀的血液病理专家来协助优化治疗策略。
GUIDANCE-01研究已取得良好结果，但R-CHOP+X的分层精准治疗策略是否可以推广到多中心，并将更多的创新药物整合到R-CHOP方案中进行验证，还需要进一步观察。尤其对于使用目前治疗方案仍预后较差的部分分子分型患者，仍需进一步探索和提升。
总体而言，基于年龄、分期、全身状况和分子分型，对DLBCL患者进行全面综合评估和治疗前预后分层，可以帮助我们进行个体化治疗管理。也得益于新型作用机制药物或创新迭代药物在我国较高的可及性，我们可以在临床试验中选择适合的患者群体，并给予其良好和恰当的治疗方案，使患者更大化获益。如可使用新一代BTK抑制剂
总结
标准一线R-CHOP方案可以使50%-60%的DLBCL患者获得治愈，然而仍有30%-40%的患者治疗无效和复发，需要更优的治疗策略。GUIDANCE-01研究表明R-CHOP+X方案可提升DLBCL整体疗效，但这种方案是否对DLBCL各分子亚型均有效亟待进一步验证。基于中国更广泛人群深入探索R-CHOP+X方案在不同DLBCL亚型中临床应用的GUIDANCE-02研究正在如火如荼地开展，目前正处于入组阶段，期待各中心积极推动受试者入组，以早日共享研究初步结果。
赵维莅 教授
主任医师，教授，博士生导师
国家杰出青年科学基金获得者
教育部长江学者特聘教授
科技部万人计划领军人才
百千万人才工程国家级人选
上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长
上海市重中之重临床医学中心主任
上海血液学研究所所长
中华医学会血液学分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长
中国病理生理学会理事，实验血液学专委会副主任委员
中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席
致力于淋巴细胞恶性疾病的临床和基础研究，以通讯/第一作者在《The New England Journal of Medicine 》《CANCER CELL》、《NATURE GENETICS》、《BLOOD》《LANCET HAEMATOL》、《SIGNAL TRANSDUCT TARGET THER》、《J HEMATOL ONCOL》等国际权威杂志发表文章110余篇，总影响因子超过1600。相关成果以第一完成人获国家科技进步奖创新团队奖1项，国家科学技术进步奖二等奖1项，省部级一等奖6项，获国家发明专利16项，主持国家科技部重点研发计划、863 重大项目、国家自然科学基金重点项目多项
先后荣获 “全国卫生系统先进工作者”、“全国三八红旗手”、中国青年女科学家奖、EBMT青年领袖奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢生命科学奖、上海市科技精英等多项荣誉
侯明 教授
山东大学齐鲁医院 主任医师、教授（二级岗）、博导
泰山学者特聘专家、卫生部及山东省突贡专家、政府特贴
山东省血液免疫学重点实验室主任
山东省血液系统疾病临床医学研究中心主任
国家血液系统疾病临床医学研究中心副主任
ITP国际工作组指南制定专家组成员
ASH资深会员、APSTH执委
中华医学会血液学分会常委
中国病理生理协会实验血液学会常委
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国生理学会血栓与止血专业委员会副主委
中国老年医学会血液学分会副会长
牛挺 教授
医学博士，主任医师，教授，博士生导师，博士后合作导师
四川大学华西医院血液内科主任
中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组副组长
中国血液病专科联盟副理事长
中国STAR工作组血液病学专科委员会主任委员
中国医药教育协会血液专委会副主委
中华医学会《国际
国家药品监督管理局药品审评中心及医疗器械技术审评中心外聘专家
国家血液病临床医学研究中心（NCRCH）四川省分中心主任
国家血液内科专业质量控制中心（筹）工作组专家
四川省肿瘤学会副理事长，血液肿瘤分会主任委员
四川省干细胞技术与细胞治疗协会血液学分会会长
四川省医学会血液学分会候任主任委员
四川省血液内科医疗质量控制中心业务主任
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