靶向治疗的问世，显著提升了众多肿瘤患者生存获益，其中间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者获益尤为显著，以阿来替尼为代表的ALK-TKI甚至可帮助患者看到获得“治愈”的希望^[1-4]。基于ALINA研究所取得的卓越数据，阿来替尼有望成为国内首款可同时覆盖ALK阳性早期与晚期NSCLC临床治疗的ALK-TKI^[5-8]。对此，医脉通特邀上海市东方医院周彩存教授就ALK阳性NSCLC临床诊疗现状以及阿来替尼在临床研究与医生实践过程中所展现出的优势与亮点进行分析、解读。

拒绝纸上谈兵

阿来替尼为真实世界患者带来新生

医脉通：得益于靶向治疗的出现，众多肿瘤患者生存得到了显著延长，其中ALK阳性NSCLC患者尤为明显，请问目前ALK阳性NSCLC临床诊疗现状如何？您认为阿来替尼在真实世界临床实践应用多年交出了怎样的答卷？

周彩存教授：ALK是NSCLC靶向治疗领域重要的治疗靶点，近些年不断取得突破。针对这一靶点，目前国内临床已先后有8款ALK-TKI获批上市，为国内ALK阳性肺癌患者带来更多选择，同时也为临床医生选择带来挑战，在处方中，需要综合评价药物的疗效、副反应谱、经济学效应等，为患者制定个体化的给药方案。

众所周知，总生存（OS）是临床抗肿瘤治疗领域检验药物疗效的“金标准”。阿来替尼作为二代ALK-TKI中的代表性药物，其用于ALK阳性晚期NSCLC患者临床治疗的价值已得到充分验证，分别在针对全球人群的ALEX研究、亚裔人群中的ALESIA研究以及在日本患者中的J-ALEX研究均取得了阳性结果。ALESIA研究评估了阿来替尼用于ALK阳性晚期NSCLC亚裔患者一线治疗的疗效及安全性，结果显示，阿来替尼可帮助患者获得OS的显著延长，真正为患者争取到了长生存获益提升（图1）^[4]。不仅如此，ALEX与ALESIA研究还显示，阿来替尼拥有极为出色的安全性并可帮助患者拥有更长的肺癌症状改善时间，为患者带来了更佳的生活质量^[9,10]。

图1 ALESIA研究意向治疗（ITT）分析人群OS数据

不仅如此，更关键的是，2018年获批上市至今，阿来替尼在国内已有6年临床使用经验，其突出的临床疗效早已得到国内临床实践的反复验证。2022年，国内学者发布了一项真实世界研究评估了阿来替尼在真实临床实践过程中为患者带来的疗效。该研究纳入了2018年6月至2020年6月期间国内127名ALK阳性晚期NSCLC患者，其中54.3%的患者接受了阿来替尼一线治疗，34.6%的患者此前接受过克唑替尼治疗，另有11%的患者此前接受了其它方案治疗。研究数据显示，患者接受阿来替尼治疗的ORR与DCR分别为53.5%与91.3%，患者1年和2年PFS率分别为77.4%和68.3%，而这甚至优于阿来替尼在ALEX研究中所取得的成绩^[11]。

不仅如此，多例个案报道显示，阿来替尼用于妊娠期女性患者临床诊疗同样可产生极好的疗效与安全性，一名25岁的美国非裔女性在妊娠第15周时确诊ALK阳性NSCLC，并于妊娠第18周开始接受阿来替尼治疗，患者肺癌病情不仅在短时间内得到明显缓解，并成功在妊娠39周时经阴道分娩一名女婴，且分娩两个月后，患者及女婴状况良好（图2-4）^[12]。另一名患者则在阿来替尼后线治疗第49个月时意外发现怀孕，经肿瘤科与产科医生会诊后将患者阿来替尼用药剂量由600mg bid（每天两次）调整为300mg bid，虽然患者于孕37+0周时因胎膜早破行低位子宫下段剖宫产手术，但术后婴儿状况良好，该名女性患者也未出现肿瘤转移^[13]。

图2-4 患者一妊娠期间及产后胸部CT影像：（A）患者一妊娠第15周时，胸部CT显示其纵隔右侧有一5.9cm × 6.0cm肿块，右主肺动脉移位且变窄。（B）10周后胸部CT显示，患者一纵隔右侧肿块缩小，右肺门残留淋巴结肿大，大小为1.9 cm。（C）患者一产后6周胸部CT（距上次CT检测4个月）显示其淋巴结肿大和纵隔右侧肿块缩小。

通过上述两例个案报道可以看出，阿来替尼在特殊患者群体中同样可以展现出良好的疗效和安全性，有助于患者真正回归正常生活，即便是处于妊娠期的特殊患者，阿来替尼亦有机会助其拥有正常年轻女性的生活与尊严。而阿来替尼于国内上市至今的6年时间里，已惠及超过7万名ALK阳性NSCLC患者，帮助无数家庭重新焕发生机，是国内临床应用经验最为丰富的ALK-TKI，相信未来阿来替尼仍将持续作为ALK阳性晚期NSCLC临床治疗首选药物之一为更多肺癌患者带来新生。

开疆拓土

阿来替尼拿下ALK阳性早期NSCLC

医脉通：基于阿来替尼在ALK阳性晚期患者临床诊疗中的巨大成功，肺癌临床工作者开始不断探索、拓展其临床应用边界。ALINA研究评估了阿来替尼用于ALK阳性早期NSCLC辅助治疗的疗效与安全性，您认为阿来替尼在这一领域的临床应用潜力如何？

周彩存教授：基于阿来替尼在ALK阳性晚期NSCLC临床治疗领域所取得的卓越成绩，肺癌临床工作者开始进一步探索其应用于ALK阳性早期NSCLC围术期治疗的可能性。ALINA研究评估了阿来替尼用于完全切除的ⅠB（≥4cm）-ⅢA期（UICC/AJCC第7版）ALK阳性NSCLC辅助治疗的疗效与安全性^[5-8]。

此前，2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会中，研究人员首次公布的ALINA研究数据结果显示，与化疗相比，阿来替尼可显著提升Ⅱ-ⅢA期患者（HR=0.24，95%CI：0.13-0.45）以及ITT（ⅠB-ⅢA期患者）分析人群（HR=0.24，95%CI：0.13-0.43）DFS获益，患者疾病复发或死亡风险降低达76%（图5，6）。不仅如此，阿来替尼还展现出了卓绝的颅内保护能力，患者中枢神经系统（CNS）疾病复发或死亡风险降低幅度高达78%（HR=0.22，95%CI：0.08-0.58）^[5]，且在ALK阳性早期NSCLC亚洲患者中阿来替尼同样可取得与整体人群一致的的显著获益。

图5,6 ALINA研究中Ⅱ-ⅢA期患者与ITT人群DFS数据

随后在今年的美国胸外科学会（AATS）年会上，ALINA研究患者疾病特征和治疗结局报告被揭开。ALINA研究手术结果显示，阿来替尼组与化疗组分别有97%与92%的患者接受了肺叶切除，两组分别有49%与52%的患者术前淋巴结分期为N2期，并有83%的患者接受了纵隔淋巴结清扫术。然而不论患者接受何种方案进行手术治疗，阿来替尼组患者生存获益均显著优于化疗组患者，且在不同淋巴结分期（N0-2）的患者中，同样可观察到一致的DFS获益，其中N2期ALK阳性NSCLC患者接受阿来替尼辅助治疗3年DFS率高达92.6%，较化疗组提升了近一倍，患者疾病复发或死亡风险降低近80%（图7-9）^[6,7]。

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图7-9 ALINA研究中N0-2期患者DFS数据

众所周知，N2期患者是一类预后相对更差的患者群体，相关数据显示，Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者中位复发时间为9-21个月，而N2期NSCLC患者在9-10个月时便会出现肿瘤复发转移^[14]，患者术前往往需要接受新辅助治疗，而ALINA研究的结果提示，未来临床医生在为N2期NSCLC患者制定治疗方案时，于术前应尽可能为患者进行分子检测，对于ALK阳性NSCLC患者尽量优先选择手术治疗，并于术后给予患者靶向辅助治疗，而非为患者选择围术期免疫治疗。

与此同时，对于ALK阳性早期NSCLC患者临床诊疗而言，治疗过程中的安全性同样十分重要。ALINA研究既往公布的数据结果显示，阿来替尼用于ALK阳性早期NSCLC辅助治疗同样具有极佳的安全性，阿来替尼组患者在中位时间近两年的持续治疗过程中仅有5%的患者因AE退出治疗，且未发现新的安全性信号，而化疗组患者在两个月的治疗中便有13%的患者退出治疗^[5]。

也正是基于自身出众的疗效与安全性，阿来替尼在患者治疗过程中为其生活质量带来了明显提升。2024美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的ALINA研究患者生活质量数据显示，阿来替尼在患者治疗早期便可迅速为患者生活质量带来改善，两组患者基线时HRQoL（SF-36v2）评分相似，但在治疗第12周时阿来替尼组患者在生理功能、社会功能、心理 健康等多个方面便表现出了具有临床意义的改善，而化疗组患者直到化疗结束才有所好转。不仅如此，在治疗96周时阿来替尼组患者生理及心理HRQoL评分仍然保持稳定，并已经与普通健康人群相近，可以看出阿来替尼真正做到了帮助肿瘤患者回归正常生活^[8]。

冠绝“早晚”只是起点

阿来替尼未来有望做到ALK阳性NSCLC全病程守护

医脉通：阿来替尼有望成为国内第一款同时覆盖ALK阳性早期和晚期NSCLC患者的靶向治疗药物，您认为这对患者临床诊疗以及医生临床实践有何重要意义？您对阿来替尼未来的临床应用抱有怎样的期待？

周彩存教授：阿来替尼此前已成为ALK阳性晚期NSCLC的优选治疗方案，上市6年期间帮助无数肿瘤患者看到获得“治愈”的曙光，使无数患者家庭重新点亮生命之光，不仅多部国内、外指南均将其列为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗优先推荐治疗药物，《2022非小细胞肺癌ALK阳性患者生存现状调研白皮书》更显示其在国内众多ALK-TKI中具有最高的患者满意度，由此可见临床医生与患者均对阿来替尼抱有极高的认可^[15]。

更为值得关注的是，今年4月，基于ALINA研究非凡的疗效与安全性数据，阿来替尼已正式获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于ALK阳性NSCLC患者肿瘤切除术后的辅助治疗，并得到了美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐，且就在近日中国食品药品监督管理局（NMPA）也正式批准了阿来替尼这一适应证（图10）。阿来替尼不仅就此成为了国内首款也是目前唯一一款同时覆盖ALK阳性早期与晚期NSCLC患者临床诊疗的ALK-TKI，也为医生临床实践增添了多一份治疗选择^[16,17]。

图10 6月28日NMPA批准阿来替尼辅助治疗适应证在华上市

在国内，多种慢性基础疾病患者均可拥有一款或多款能够同时兼顾疗效、安全性以及可及性的临床治疗药物，这是实现疾病慢病化的关键节点，肿瘤疾病更是如此。2019年，阿来替尼首次纳入国家医保目录名单并于2023年成功续约，使得ALK阳性晚期NSCLC患者拥有了一款“亲民”的优质药物，阿来替尼也由此真正帮助ALK阳性晚期NSCLC患者实现了“慢病化”。未来，期待阿来替尼早肺适应证也可早日纳入到医保目录之中，从而造福更多患者，帮助ALK阳性NSCLC进入“全线慢病化”时代。

此外，虽然阿来替尼目前已经成功做到“冠绝早晚”，但临床研究人员并没有停下对阿来替尼临床应用边界进行进一步拓展的脚步，此前已有部分小样本研究显示阿来替尼用于可切除局部晚期ALK阳性NSCLC新辅助治疗，展现出了极具临床应用潜力的疗效数据，帮助患者获得了淋巴结降期、病理完全缓解（pCR）以及主要病理缓解（MPR）获益^[18,19]。而针对阿来替尼用于不可切除局部晚期患者ALK阳性NSCLC根治性放化疗后的巩固治疗，目前同样有相关Ⅲ期临床研究正在进行。相信随着研究的不断深入，阿来替尼未来将真正做到ALK阳性NSCLC全线覆盖，这将极大的有利于医生临床诊疗与患者综合管理。

总结

ALINA研究的成功让肺癌临床工作者与患者看到了阿来替尼临床应用以及ALK阳性NSCLC临床诊疗的更多可能性。但这并不是终点，而是拓宽临床医生实践思维的起点，未来阿来替尼必将能够惠及更多ALK阳性NSCLC患者，成为其临床治疗的首选药物。因此，临床医生实践过程中也要更加注重早中期以及局部晚期NSCLC患者分子检测，从而最大限度帮助患者获得更佳的临床治疗，争取到最佳的生存获益。

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