不孕症合并高催乳素血症的诊治
2024-07-15

作者:蒋术一,王秀霞,中国医科大学附属盛京医院生殖医学中心


近年来,在社会经济、环境等影响下,我国育龄期人群的不孕症发病率呈逐年上升趋势,2007年不孕症发病率为11.9%,2010年增长至15.5%,2020年则达到17.6%[1]。不孕症不仅表现为生育障碍,而且也是一种由多种因素共同影响所导致的复杂性疾病。不孕症是生殖内分泌疾病的重要分支之一,临床实践中我们发现,很多不孕症患者常常合并高催乳素血症,而高催乳素血症本身也可能是导致不孕的独立危险因素。据统计,在不孕症群体中,高催乳素血症的发病率约为7%~20%,该发病率约为同年龄段普通女性人群的10倍[2-3]。鉴于高催乳素血症发病率高、对生殖功能影响较大,本文结合前期研究进展,对不孕症合并高催乳素血症的诊治作一阐述。


1 不孕症合并高催乳素血症的发病机制与诊断


催乳素(prolactin,PRL)是一种由垂体前叶细胞分泌的蛋白质激素。PRL的分泌速率约为200~536mg/(d·m2),半衰期为25~50min[4]。PRL由肝脏(75%)和肾脏(25%)代谢。女性PRL的基础水平平均为13μg/L(1μg/L=0.0455nmol/L),在大多数实验室中,血清PRL正常上限为15~20μg/L。任何能够引起体内PRL生成增多和(或)清除减少的因素均能引起PRL升高,其主要病因为垂体疾病;此外,部分下丘脑疾病如颅咽管瘤、炎症等病变也会影响催乳素抑制因子的分泌,原发性甲状腺功能减退症也会刺激垂体PRL分泌增多。当血清PRL水平超过上限时,称之为高催乳素血症。根据血清中PRL水平,高催乳素血症可分为3种类型:轻度(PRL为25~50μg/L)、中度(PRL为>50~100μg/L)和重度(PRL>100μg/L)。高催乳素血症患者可能无症状,或表现为性腺功能减退、溢乳等症状和体征。由于在不孕症群体中高催乳素血症的发病率是普通人群的10倍,所以针对不孕症患者常规筛查血清PRL是必要的。性生活正常的育龄期夫妇具有1年以上未避孕未孕病史且合并PRL水平增高,则可考虑为不孕症合并高催乳素血症。然而,PRL的水平很容易受到体内环境的影响,例如一些生理状况(妊娠、母乳喂养、压力、运动、食物摄入和睡眠)和病理状况(慢性肾和肝功能衰竭、原发性甲状腺功能减退症、非PRL分泌垂体瘤或其他的鞍旁肿块压迫垂体柄,以及下丘脑肉芽肿浸润等),以及一些药物(主要是抗抑郁药、多巴胺受体阻滞剂、多巴胺合成抑制剂、口服避孕药、胃肠道药物、精神安定药和抗精神病药)均可能诱发有症状的高催乳素血症[5-6]。在明确诊断高催乳素血症之前,必须检查并排除上述情况。应注意询问患者病史、用药史,并进行生化评估。血清PRL水平低于正常上限5倍的患者应重复进行PRL检测,如果考虑PRL水平受应激影响可能性大,则推荐留置导管进行PRL采样[7]。若血清PRL水平≤200μg/L,主要考虑应激、药源性、甲状腺功能减退、肾功能不全、肝病及妊娠状态;若PRL水平>200μg/L,则首先考虑催乳素瘤的相关诊断,建议进行磁共振成像(MRI)检查以排除垂体催乳素肿瘤或其他下丘脑-垂体结构异常[7]。此外,催乳素水平增高也需要警惕巨催乳素血症,巨催乳素由于分子质量一般超过100ku,生物学活性很低,当外周血循环中超过60%的催乳素由巨催乳素组成时,称为巨催乳素血症。巨催乳素血症通常无典型的临床表现,被视为正常状态下的一种变异,一般不需要治疗;然而需要注意的是,迄今为止,是否行垂体MRI检查以及当PRL水平达到何种临界水平应进行该项检查仍然存有争议,这是由于在轻-中度高催乳素血症的患者群体中发现垂体结构显著异常的概率并不高(20%)[2]。此外,在轻-中度高催乳素血症患者中,PRL水平与垂体瘤患病率似乎在很大程度上并无关系。因此,基于目前的研究,对于是否进行垂体MRI检查以及进行该检查的PRL临界值尚不明确。


2  高催乳素血症对女性生殖系统的影响


PRL水平增高能够抑制中枢性促性腺激素释放系统,从多方面影响促性腺激素的分泌。一方面,高于生理状态的PRL通过抑制下丘脑kisspeptin神经元和其他促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone,GnRH)传入神经元抑制脉冲性GnRH的分泌[8];另一方面,PRL还能够通过直接抑制垂体黄体生成素(luteinizing hormone,LH)和卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)的分泌,降低雌二醇对促性腺激素释放的正反馈作用[9]。这些影响通常会扰乱年轻女性的排卵周期,其症状从中度高催乳素血症时所表现出的黄体期缩短到重度高催乳素血症所引发的性腺功能减退、月经稀发,甚至闭经[10]。PRL也能够在除中枢系统以外的周围系统调节生殖功能。人卵巢颗粒细胞中存在PRL受体,体外实验表明,虽然低浓度的PRL是正常孕酮产生所必需的,但过量的PRL会直接抑制促性腺激素介导的孕酮和雌激素的合成[11-12]。月经周期规则的女性伴轻度或短暂性高催乳素血症时,表现为孕酮水平低、黄体功能不足、子宫内膜发育受限,进而导致胚胎着床失败[13]。PRL同时可以作为淋巴细胞的免疫调节因子对免疫系统发挥调控作用,对PRL作用于免疫应答机制的研究表明,PRL可增加CD4+、CD8+淋巴细胞和胸腺细胞中白介素(IL)-2的表达。此外,PRL还可诱导T淋巴细胞和自然杀伤细胞(NK)的增殖,高催乳素血症可能通过影响免疫功能导致母体对胚胎形成免疫耐受[14]。


3  不孕症合并高催乳素血症的治疗


在排除巨催乳素血症的前提下,任何确诊的有生育需求的育龄期高催乳素血症患者都应治疗,因为即使在月经周期正常且规则的人群中,高催乳素血症也可能导致不孕。在某些情况下,导致PRL增高的原因可以被去除或治疗(例如由药物引起的高催乳素血症、原发性甲状腺功能减退症等);但如果不能找到明确的药源性或可改善的病理性因素,需要及时使用药物改善高催乳素状态,必要时需转至相关学科进一步处理。从生殖医学角度,治疗的目标是帮助不孕症患者恢复正常排卵和月经周期、成功受孕并分娩。多巴胺受体激动剂(dopamine agonists,DA)是最常用的治疗高催乳素血症的药物,其应用是基于多巴胺能够结合2型多巴胺受体(D2DR)的固有特性。2型多巴胺受体是一种G蛋白偶联受体,其激活后能够抑制垂体PRL细胞分泌PRL,同时也能抑制PRL基因的表达和PRL细胞的增殖[15]。在DA中,溴隐亭和卡麦角林是目前世界范围内临床实践中最常用的药物。溴隐亭是首个应用于临床的DA,研究表明,溴隐亭能够使60%~80%的患者血清PRL水平降至正常范围内并改善异常泌乳的症状,能够使80%~90%的患者恢复正常排卵和月经周期,帮助70%的患者实现生育愿望[16]。部分患者用药过程中会出现不良反应,主要表现为胃肠道反应(恶心、呕吐、便秘)或体位性低血压,但多数患者能够在短期内症状缓解。为了减轻不良反应,建议从小剂量开始用药,初始剂量为1.25mg/d,随餐口服,根据患者反应,每3~7d增加1.25mg/d,直至达到有效控制剂量(多为5.0~7.5mg/d)[16]。持续用药1个月后复查血清PRL水平以调整用药。研究表明,在具有不孕症和(或)复发性流产史的育龄期特发性高催乳素血症患者中,PRL水平在应用溴隐亭2~5个月内明显下降并恢复正常,2~4个月内月经恢复正常,3~7个月内排卵恢复[17]。卡麦角林是高度选择性的多巴胺D2受体激动剂,抑制PRL的作用更强、不良反应更少,半衰期长达65h,每周只需给药1~2次,常规使用剂量为0.5~2.0mg[16]。其副反应最常见的是胃部不适、恶心、呕吐及轻度头晕[18]。卡麦角林被强烈推荐作为任何大小的催乳素瘤的治疗药物,因为卡麦角林在PRL正常化和肿瘤缩小方面被证明疗效更好[5]。据报道,在催乳素微腺瘤和巨催乳素瘤患者中,卡麦角林能够分别诱导95%和80%的PRL正常化及肿瘤缩小[19]。无论肿瘤大小如何,76%的采用溴隐亭治疗患者和89%的采用卡麦角林治疗患者的PRL均达到了正常化[19]。研究表明,卡麦角林能够使约60%既往曾接受过其他DA治疗的催乳素瘤患者肿瘤缩小[20]。经卡麦角林治疗后,催乳素瘤患者的闭经、不孕症、溢乳和性功能障碍分别有82%、53%、86%和67%的改善率[5,21]。性腺功能减退可能只在少数患有催乳素瘤的女性中持续存在,这时需要激素补充治疗或促排卵治疗[5,21]。高催乳素血症性伴腺功能低下的女性患者可以谨慎地给予雌激素/孕激素治疗,但建议定期复查,迄今为止尚未见激素补充治疗后肿瘤体积增加的文献报道[22]。根据欧洲内分泌学会最近的指导方案,现在应该优先考虑使用卡麦角林,因为它在孕妇中显示出更好的疗效和耐受性以及良好的安全性[23-24]。目前,在高催乳素血症患者中还没有关于提高生育能力的最佳PRL目标范围的数据,但大多数女性只要PRL正常化就可以妊娠。一旦妊娠后,由于PRL水平会生理性升高,所以不推荐常规检测PRL。妊娠期间,催乳素微腺瘤增长的概率仅为2.5%[25],且溴隐亭可以通过胎盘,所以建议发现妊娠后在非必要情况下应停止使用DA,但是患有严重垂体肿瘤的患者需遵照专科意见在严密监护下系统治疗。虽然不建议妊娠后继续使用溴隐亭等药物治疗高催乳素血症,但在妊娠前6周内暴露于溴隐亭或卡麦角林不会增加包括自然流产异位妊娠、滋养细胞疾病、先天畸形等不良母儿结局的风险[26-27]。因此,即便早孕期使用过溴隐亭等药物,也不建议患者终止妊娠。关于溴隐亭或卡麦角林的安全性研究表明,妊娠前接受溴隐亭或卡麦角林治疗的母体所生子代在长达12年的随访研究中鲜有关于子代身体或智力发育异常的报道[25]。


4  高催乳素血症与复发性流产


在世界范围内,复发性流产的发病率约为1%~3%[28]。复发性流产合并高催乳素血症的发病率显著高于正常人群,一项研究表明,在352例诊断为复发性流产的患者中,PRL异常者有64例[29]。除了有明确胚胎染色体异常、免疫性疾病外,内分泌因素导致的复发性流产也不容忽视。研究表明,在复发性流产合并高催乳素血症的患者中,应用DA控制PRL至正常水平后,流产率显著下降[29];而另一项同样在复发性流产患者群体中的研究表明,PRL水平低于对照组的患者妊娠率显著下降[30]。这说明过高或过低的PRL水平都可能影响妊娠结局,也许是与PRL能够维持适度的黄体功能和孕酮水平有关。Cochrane系统综述回顾分析了DA在预防特发性高催乳素血症女性反复流产方面的有效性,但由于仅有1项随机对照试验,且纳入的患者数量较少(46例),偏倚风险较高[31]。该项研究表明,在妊娠第9周之前,溴隐亭剂量2.5~5.0mg/d可有效预防流产,风险比为0.28(95%CI 0.09~0.87),而妊娠率和活产率不受影响。该研究的结论是,目前没有足够的证据来评估DA在这种情况下的有效性,需要进一步的高质量研究加以验证。尽管如此,2016年发布的法国临床实践指南建议将PRL检测纳入复发性流产患者的检查中,并在特发性高催乳素血症的情况下建议进行DA治疗[32]。


5  高催乳素血症与体外受精-胚胎移植


接受体外受精-胚胎移植(IVF-ET)治疗的轻度高催乳素血症患者是否应进行DA治疗目前尚无定论。在体外受精过程中,卵母细胞成熟是在一系列促性腺激素刺激下诱导的,而黄体支持通常来源于足量的黄体酮。研究表明,在接受IVF-ET治疗的患者中,高催乳素血症患者第1个IVF周期后的妊娠率有降低的趋势,但差异无统计学意义(P=0.108),第1个周期后的活产率明显下降(P=0.042),最终的累积妊娠率在两组之间差异无统计学意义[2]。然而,在另一项对3000余例基础PRL水平<50μg/L、由于输卵管或男性因素进行IVF患者的研究中,基础PRL>16g/L患者的获卵数和胚胎数增多,并且随着基础PRL水平的提高,妊娠成功率也相应增高[3]。IVF促排卵过程中,应用促性腺激素后血清PRL浓度较基础水平明显升高,会出现暂时性高催乳素血症。有研究表明,当扳机日血清PRL水平超过90μg/L时,胚胎种植率及临床妊娠率明显下降[33]。这也提示临床医生在用药过程中必要时可以监控PRL水平,取卵前的高催乳素状态也许与妊娠结局相关[34-36]。但目前没有确切的数据证明在IVF-ET前偶然发现无症状的轻度/短暂性高催乳素血症的女性是否应该接受DA治疗[3]。


6  结语


本文围绕不孕症合并高催乳素血症展开论述,系统总结了这类患者的诊断与治疗,特别是针对在生殖领域内高催乳素血症可能产生的影响进行阐述。PRL对许多生理过程产生影响,并在多种疾病中发挥作用,但其机制仍有待进一步研究与验证。然而,稳定失调的PRL水平在生殖领域仍然具有重要的治疗价值。


参考文献略。


来源:蒋术一,王秀霞.不孕症合并高催乳素血症的诊治[J].中国实用妇科与产科杂志,2024,40(6):583-587.

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