2024年7月5日-7日，2024年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO （BOC/BOA）大会在广州顺利召开，其中，
医脉通：随着新型ADC药物的问世，HER2低表达这一概念逐渐进入人们的视野，为乳腺癌的诊疗带来了巨大变革。能否请您结合相关研究进展和诊疗现状，谈谈目前ADC类药物在HR阳性、HER2低表达晚期乳腺癌中的应用？
王树森教授：众所周知，HR阳性、HER2阴性乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，然而在既往我们认为是HR阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌中，实际上约有60%~65%表达为HER2低表达，20%~25%表达为HER2超低表达[1,2]，既往我们认为这部分患者是无法从抗HER2治疗中获益的。这些患者在CDK4/6抑制剂和内分泌治疗失败后的治疗选择以化疗为主，治疗选择匮乏；且相关数据表明，此类患者接受化疗的中位无进展生存（PFS）仅为6.2个月~7.1个月[3-5]，患者从化疗中的获益有限。
DESTINY-Breast04（DB04）研究[6]突破了抗HER2治疗的边界，将抗HER2治疗加入到了HR阳性、HER2低表达的乳腺癌治疗中，打破了既往HR阳性、HER2低表达晚期乳腺癌患者在CDK4/6抑制剂和内分泌治疗失败后治疗选择匮乏且治疗获益有限的困境，为许多既往被诊断为HR阳性、HER2阴性的乳腺癌患者带来了抗HER2治疗的希望。基于DB04研究[6]的突破性结果，新型抗体偶联药物（ADC）
医脉通：2024 ASCO年会上，DB06研究公布的结果不负众望，为我们带来了惊喜。本次BOC/BOA大会上，您也进一步对DB06研究进行了详细的解读。可以请您为我们简单介绍一下DB06研究的研究设计和主要结果的亮点吗？
樊英教授：DB06研究[7]在今年首次公布了其研究数据，引起了临床广泛关注。这是一项全球性的多中心随机开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估德曲妥珠单抗与研究者选择的化疗（TPC）在治疗HR阳性、HER2低表达或HER2超低表达晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。入组患者均未接受过晚期化疗，且在晚期阶段接受过至少2线内分泌治疗，若患者既往在辅助内分泌治疗24个月内或在1线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后6个月内出现疾病进展，则只需要在晚期阶段接受过至少1线内分泌治疗。研究主要终点是经盲法独立中心评审委员会（BICR）评估的HR阳性、HER2低表达患者群体的PFS，关键的次要终点包括HER2低表达患者的总生存（OS），以及意向治疗人群（ITT人群；包括HER2低表达和HER2超低表达）的PFS和OS。研究共纳入866例患者，其中HER2低表达患者713例，HER2超低表达患者153例。
图1 DB06研究设计
DB06研究[7]取得了令人惊喜的不错结果，数据显示，在HER2低表达人群中，德曲妥珠单抗组较TPC组显著延长了患者PFS（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.62，P＜0.0001）；在ITT人群中，德曲妥珠单抗组也获得了显著的PFS获益（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.63，P＜0.0001）；在HER2超低表达人群中，德曲妥珠单抗组也有PFS改善（13.2个月 vs 8.3个月，HR=0.78）。截至分析时，由于随访时间较短，研究OS数据尚未成熟，但相比TPC组，德曲妥珠单抗在HER2低表达人群（HR=0.83）和ITT人群（HR=0.81）中均已显示出OS获益趋势。因此，对于那些内分泌治疗多线进展后的HR阳性、HER2低表达乳腺癌患者，DB06研究证实了德曲妥珠单抗的疗效是优于传统化疗的。
图2 HER2低表达人群PFS获益
另外，在安全性方面，DB06研究[7]进一步增加了我们对德曲妥珠单抗整体安全性的了解，主要不良反应（AE）还是集中在骨髓抑制、乏力和脱发等，总体安全性表现与既往研究一致，未发现新的安全性信号。
医脉通：在您看来，DB06研究的成功给我们带来了哪些临床启示？对当前的乳腺癌治疗模式将带来怎样的影响？
王树森教授：DB06研究[7]证实了德曲妥珠单抗是目前首个且唯一证实在至少一线标准内分泌治疗进展的HR阳性、HER2低表达乳腺癌患者中疗效显著优于化疗的ADC。从DB06研究[7]结果中我们可以发现，无论是HER2低表达还是HER2超低表达，德曲妥珠单抗治疗均可获得相近的PFS，并且在HER2超低表达患者中，德曲妥珠单抗组确认的客观缓解率（cORR）远高于TPC组（61.8% vs 26.3%）。可以说，DB06研究[7]在DB04研究[6]打破乳腺癌HER2非阳即阴的二分类模式的基础上，开启了“HER2超低表达”分型治疗先河，激发了研究者们对HER2超低表达分型的探索热情，为今后的抗HER2治疗创造了新的机遇和挑战。
图3 各组人群中抗肿瘤活性获益
目前根据CSCO BC指南，在HR阳性、HER2低表达晚期乳腺癌患者中，推荐CDK4/6抑制剂为主的内分泌治疗或紫衫类为主的化疗，在CDK4/6抑制剂治疗失败后，可考虑以德曲妥珠单抗为代表的ADC类药物。此次ASCO大会上首次公布结果的DB06研究[7]，进一步将德曲妥珠单抗的治疗线数前移，在既往未接受过晚期化疗的患者中取得了显著的PFS获益，为HR阳性、HER2低表达晚期乳腺癌患者更“早”应用德曲妥珠单抗提供了循证医学证据。基于DB06研究[7]，德曲妥珠单抗也有望取代化疗，成为至少一线标准内分泌治疗进展患者的首选治疗方案，我们期待其进一步改变现有的临床实践，继续为HER2低表达乳腺癌患者靶向治疗带来新的格局。
医脉通：此前德曲妥珠单抗在国内已经获得CSCO BC指南（2024版）推荐，用于HR阳性、HER2低表达晚期乳腺癌的解救治疗。能否请您结合临床经验及相关研究进展，分享您在临床实践中如何对HR阳性、HER2低表达晚期乳腺癌治疗进行排兵布阵？
樊英教授：HR阳性、HER2低表达乳腺癌患者在晚期乳腺癌患者中占比较高，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂是这部分患者标准的一线治疗方案，而对于CDK4/6抑制剂治疗失败的患者，其后线治疗呈现个体化态势。例如对于内分泌治疗效果较好的患者，在CDK4/6抑制剂治疗失败后，我们可以尝试内分泌治疗联合
既往针对CDK4/6抑制剂进展或联合靶向治疗失败的患者，我们在临床中多采用传统化疗；在传统化疗失败后，若患者经济情况允许，基于DB04研究[6]，德曲妥珠单抗可作为HER2低表达乳腺癌患者的优选；当德曲妥珠单抗再进展后，TROP2 ADC药物
医脉通：DB04、DB06研究开启了HR+/HER2-low乳腺癌患者的治疗新篇章，也为HER2-ultralow乳腺癌的诊断和治疗提供了循证医学证据。请两位专家谈谈德曲妥珠单抗在乳腺癌领域还有哪些探索方向？以及对于未来乳腺癌抗HER2靶向治疗，以及HER2精准检测的发展，两位专家还有哪些期待和展望？
王树森教授：DB04研究[6]突破了针对HER2受体非阴即阳的二分法治疗格局，开启了三元化抗HER2治疗的新局面，DB06研究[7]进一步为HER2超低表达晚期乳腺癌的抗HER2治疗提供了新的思路和方向。目前德曲妥珠单抗对于HER2低表达乳腺癌的探索仍在持续，如DESTINY-Breast 15研究[8]将继续探索德曲妥珠单抗单药治疗不可切除或转移性HER2低表达或HER2 IHC 0乳腺癌的疗效与安全性，有望进一步确定可从德曲妥珠单抗治疗中获益的HER2 IHC表达下限，为临床应用德曲妥珠单抗提供更全面的循证医学证据。相信随着研究的不断深入，其临床获益人群会不断扩大，造福更多乳腺癌患者。期待未来更多临床研究的开展和探索，和更多新型药物的不断涌现，能够为越来越多乳腺癌患者提供更加精准、有效的治疗方案。
樊英教授：德曲妥珠单抗的出现可以说颠覆了晚期乳腺癌的治疗理念，临床对于其在其它治疗阶段的探索也抱有很大希望，当前一系列DB研究正在开展中，期待德曲妥珠单抗进一步改变临床实践。比如DESTINY-Breast09研究[9]旨在探讨德曲妥珠单抗联用或不联用
除上述探索外，深入探究德曲妥珠单抗后线治疗耐药的机制、开发有效的耐药对策，以及发掘能够预测疗效的生物标志物，都是至关重要的研究方向。不仅如此，随着HER2低表达及超低表达概念的提出，对HER2检测提出了更高的要求。在临床实践中，我们发现HER2低表达状态的判定存在一定难度，且不同判断之间缺乏一致性。为了提高HER2低表达判断的准确性，并且在HER2超低表达出现后确保其判断的准确性，从而筛选出潜在的受益患者，未来还需要开展大量的研究和工作。
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