经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）是一种具有挑战性的血液疾病，由于患者的病情特点各异，治疗方案通常需要个体化定制。近年来，抗体偶联药物维布妥昔单抗（BV）在R/R cHL的应用颇为广泛，为了实现持久、深度缓解的治疗目标，不少研究者正在探索BV长期治疗的疗效和安全性。本文特邀青岛大学附属医院赵霞教授、刘志何教授分享两例应用BV联合方案治疗复发难治cHL患者的诊治过程，并就该疾病的复发后治疗与长期治疗方案发表真知灼见！

专家简介

赵霞 教授

青岛大学附属医院淋巴瘤科主任

医学博士，主任医师，硕士研究生导师 

山东省抗癌协会血液肿瘤分会淋巴瘤学组副组长

山东省医学会临床分析细胞学分会分子生物与遗传学组委员

山东省医师协会血液医师分会青年委员会委员

山东省临床肿瘤学会抗淋巴瘤专家委员会委员

山东省研究型医院协会淋巴肿瘤免疫治疗分会委员

山东省研究型医院协会细胞研究与治疗委员会委员

山东省研究型医院协会肿瘤分子靶向治疗学分会委员

青岛市医学会血液学分会青年委员会委员

刘志何 教授

医学博士

青岛大学附属医院淋巴瘤科主治医师

山东省医学转化专业委员会委员

山东省临床肿瘤学会淋巴瘤青委会委员

山东省疼痛医学会淋巴肿瘤专业委员会委员

主要研究方向：淋巴瘤分子发病机制研究

目前发表相关学术论文20余篇，其中第一或者通讯作者SCI论文10篇

病例分享

一例化疗后复发的cHL患者

01 病例介绍

男，24岁。

2020年1月6日，因“间断发热4月”首次入住我科。

02 既往史

既往体健。

3年半前患者受凉后出现发热，最高体温38.2℃，伴干咳，伴全身瘙痒，无畏寒、寒战，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，于当地医院行对症治疗，效果不佳，期间完善全身CT检查，显示左侧髋关节肿物，质韧，伴胀痛，表面皮肤完整，未予治疗。

03 体格检查

T:37.9℃，P:72次/分，R:20次/分，BP:118/60mmHg。

双侧颈部、双侧腋窝、左侧腹股沟浅表淋巴结触及多发肿大淋巴结。

双肺呼吸音清晰，未闻及干、湿性啰音。

心率72次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。

腹软，无压痛及反跳痛。

左髋关节处可触及一肿物，质韧，直径约6cm，伴胀痛，表面皮肤完好，左下肢肿胀。

04 实验室检查

血常规：WBC 14.97×10⁹/L，NE# 12.12×10⁹/L，HGB 10⁹g/L，PLT 342×10⁹/L。

肝功能检查：ALB 35.1g/L；LDH 372 U/L。

β2-MG 5.74 mg/L 。

凝血功能检查、肾功能、电解质、血脂、血糖、ESR、肝炎全套+HIV+梅毒、EBV DNA、CMV DNA、抗核抗体及滴度测定、ENA抗体谱等化验大致正常。

05 影像学检查

PET-CT：

颈部、锁骨、纵隔、心膈、乳房、腹腔、髂血管和腹股沟等多发大小不等淋巴结，代谢增高，SUVmax 约9.9；

左侧髋关节周围髂骨、耻骨、坐骨骨质密度略增高，伴软组织密度肿块，代谢增高，SUVmax 约5.7，侵及左侧骨盆底肌群，与左侧肛提肌分界不清；第三腰椎弥漫性代谢增高，SUVmax 约10.2，CT上未见异常骨质破坏，周围伴软组织密度影，向后突出椎管内；左侧肱骨头磨玻璃样骨质密度增高，代谢增高，SUVmax 约6.4；

脾脏饱满，弥漫性代谢增高，SUVmax 约2.3；以上考虑淋巴瘤可能性大。

中轴骨髓腔内弥漫性代谢增高，SUVmax 约4.9。

06 病理检查

骨髓涂片和外周血涂片结果正常。

骨髓穿刺活检：骨髓细胞容积50-60%，粒红比例大致正常，粒红系细胞均以偏成熟阶段为主，巨核细胞可见，分叶核为主，可见少许T、B淋巴细胞散在分布，结合免疫组化结果，未见淋巴瘤【霍奇金淋巴瘤（HL）】细胞累及骨髓。

流式细胞计数检查：未见异常淋巴细胞。

免疫组化结果：CD30（-），CD15粒系（+），Pax-5（-），MUM1（-），CD3少量T淋巴细胞（+），CD20少量B淋巴细胞（+）。特殊染色结果：HGF粒系（+），Fe（+），网状纤维（MF：0级）。

2020年5月22日，髋关节周围肿块穿刺活检：增生的纤维组织内见较多淋巴细胞及少量嗜酸性粒细胞浸润，局灶淋巴组织增生显著，内见少量核大深染细胞，结合形态学及免疫组化结果，不除外HL。穿刺组织内核大细胞少，请结合临床，必要时切取完整肿大淋巴结进一步明确。

免疫组化结果：CD3（-），CD4（-），CD8（-），CD20（-），CD79α（-），CD30（+），CD15（-），LCA（-），Pax-5（+/-），MUM1（+），EMA（-），ALK(5A4)（-），Ki-67（+，约30%）。

EBER（原位杂交）（-）。

2020年6月12日，颈部肿物切除活检：淋巴组织增生性病变，结合形态学及免疫组化结果，符合HL（混合细胞型）。

免疫组化结果：CD30（+），CD15（-），Pax-5（弱阳性），LCA（-），EMA（-），ALK(SP8)（-），p53（+），CD3（-），CD20（-），CD21（示FDC网），Ki-67（+，约50%），CD10（-），Bcl-2（弱阳性），Bcl-6（-），MUM1（+）。

EBER（原位杂交）（+）。

07 诊断

cHL（混合细胞型）；IPS评分4分，高危；ⅣB期

08 治疗过程

2020年6月至2020年12月，先后规律予6周期ABVD标准治疗：2周期化疗后评估为完全代谢缓解（CMR），4周期化疗后评估为完全缓解（CR），6周期化疗后评估为CMR。后每3个月规律随访。

末次化疗结束23个月（2022年11月7日），患者行PET-CT检查提示复发。2022年11月18日，左侧腹股沟淋巴结穿刺活检：淋巴组织增生性病变，结合病史及免疫组化结果，符合cHL（混合细胞型）。

免疫组化示肿瘤细胞：CD30（+），CD15（个别+），Bcl-6(+)，Pax-5（弱+），Ki-67（+）。

原位杂交示肿瘤细胞：EBER（-）。

复发后诊断：cHL（混合细胞型）；IPS评分4分，高危；IVB期，侵及脾脏、骨髓、多发骨质及横膈上下多处淋巴结。

复发后治疗：2022年11月19日至2023年4月21日，规律行6周期BV联合MINE方案化疗；3周期化疗后疗效评估为不确定的完全缓解（CRu），6周期化疗后疗效评估为CMR。与患者多次沟通自体干细胞移植，患者拒绝。2023年5月25日至今，规律行PD-1单抗联合BV方案长期治疗。

*ABVD：阿霉素＋博来霉素＋长春花碱＋达卡巴嗪；MINE：依托泊苷+异环磷酰胺+美司钠+米托蒽醌

一例多次复发的cHL患者

01 病例介绍

男，40岁。

2018年4月27日，因“反复咳嗽伴发热6月余”首次入住我科。

02 既往史

既往体健。

5年前患者因反复间断咳嗽伴发热就诊当地医院，期间完善全身增强CT检查，结果提示前纵隔占位，不除外肿瘤，为明确病灶性质，2018年3月28日就诊于我院胸外科。

03 体格检查

T:36.8℃，P:108次/分，R:21次/分，BP:118/77mmHg。

右侧颈部可触及肿大淋巴结，直径约2cm，质韧，无压痛，表面皮肤完好。

左胸前区见一长约7cm疤痕，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。

心率108次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。

双下肢无水肿。

04 实验室检查

血常规：WBC 5.8×10⁹/L，HGB 132g/L，PLT 303×10⁹/L。

肝功能检查：ALB 37.6g/L；LDH 223 U/L。

凝血功能检查、肾功能、电解质、血脂、血糖、Β2-MG 、ESR、肝炎全套+HIV+梅毒、EBV DNA、CMV DNA、抗核抗体及滴度测定、ENA抗体谱等化验大致正常。

05 影像学检查

PET-CT：

左侧锁骨上窝、右侧颈部Ⅴ区、左肺门、纵隔内、腹膜后、双侧髂血管走行区、右侧耻骨肌深面多发增大淋巴结，代谢增高，SUVmax约9.0。符合淋巴瘤。

骨内多发异常代谢增高灶，SUVmax约11.7。也符合淋巴瘤。

前纵隔肿物术后，局部软组织影，代谢轻度增高，SUVmax约3.4。左胸壁术区软组织影，代谢增高，SUVmax约4.9。

06 病理检查

骨髓活检：骨髓细胞容积50-60%，粒红比例正常，粒红系细胞以偏成熟阶段为主，巨核细胞可见，分叶核为主。T、B淋巴细胞散在分布。免疫组化结果显示未见淋巴瘤（HL）细胞累及骨髓。CD30（-），CD3（少量T淋巴细胞+），CD20（少量B淋巴细胞+）。特殊染色结果：HGF粒系（+），Fe（+），网状纤维（MF：0级）。

2018年4月12日，前隔肿物、胸壁结节病理：淋巴组织增生性病变，结合形态学及免疫组化结果，符合cHL（结节硬化型）。

免疫组化结果：CD3（-），CD20个别（+），LCA（-），Pax-5（弱+），CD15（+），CD30（+），ALK(SP8)（-），p63（-），CD163（-），Ki-67（+）约80%。

07 诊断

cHL（结节硬化型）；IVB期，IPS评分4分，高危，累及多处骨骼、胸壁以及横隔上下多处淋巴结。

08 治疗过程

2018年5月至2018年11月，规律完成6周期ABVD方案化疗，2周期化疗后疗效评估为部分代谢缓解（PMR），6周期化疗后疗效评估为CRu。建议患者行自体干细胞移植，患者拒绝。末次化疗结束16个月，结合病史及相关检查，初步诊断：HL复发。

首次复发后：

2020年4月17日，胸壁肿块穿刺活检：淋巴组织增生性病变，结合形态学及免疫组化结果，考虑为cHL（淋巴细胞消减型）。

免疫组化结果：CD20部分（+），CD30（+），CD15（个别弱+），Pax-5（+），CKpan（-），EMA（-），LCA（-），MUM1部分（+），CD34（-），TTF-1（-），p53（+，约60%，倾向于突变型），Ki-67：60%。

EBER（原位杂交）（-）。

诊断：cHL（淋巴细胞减少型）；IVB期，IPS评分4分，高危，累及横膈上下多发淋巴结及多发骨。

治疗：2020年4月至2020年9月先后完成6周期PD-1+Gemox方案化疗。3周期化疗后疗效评估为部分缓解（PR）。6周期化疗后疗效评估为CRu。

*Gemox：吉西他滨+奥沙利铂

末次化疗结束后27个月，右侧颈部淋巴结进行性肿大。结合患者病史及检查结果，考虑疾病再次复发。

再次复发后：

2022年11月30日，右侧颈部肿物穿刺活检：淋巴组织增生性病变，倾向淋巴瘤，淋巴组织增生性病变，结合形态学及免疫组化结果，考虑为cHL（淋巴细胞消减型）。

免疫组化：CD3（-），CD20部分（+），CD30（+），CD15（+），Pax-5（+），CKpan（-），EMA（-），LCA（-），MUM1部分（+），CD34（-），TTF-1（-），p53（+，约60%，倾向于突变型），Ki-67：60%。

EBER（原位杂交）（-）。

诊断：cHL（淋巴细胞减少型）；IVB期，IPS评分4分，高危，累及右侧腮腺区、右侧颌下、右侧颈部甲状腺水平多发结节状、团块、脾脏及多发骨。

诊疗：2022年12月至2023年8月，规律完成6周期BV联合ICE方案化疗。3周期化疗后疗效评估为PR，6周期化疗后疗效评估为CRu。自2023年9月至今规律应用BV单药维持中。现患者一般状态可，无不适感觉。

*ICE：异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷

结合这两个病例，赵霞教授就cHL患者的治疗效果、规范化诊疗等方面分享了自身的临床经验。

规范化诊疗和个体化治疗是提高cHL治愈率的关键

cHL是目前治疗效果最好的淋巴瘤类型之一，治愈的可能性超过80%^[1]。然而，仍有约20%的患者可能会出现复发进展，为了提高治愈率，临床医生致力于减少远期毒副作用，以确保患者的生活质量更高、寿命更长^[2]。规范化诊疗是提高治愈率的基础，临床医生可以依据NCCN指南、CSCO指南等进行诊疗，在此基础上还要进行个体化的治疗，通过精准治疗使更多患者获得良好效果。

长周期BV治疗有望加深缓解、长期缓解

针对R/R cHL患者，对于适合移植的患者尽量进行移植治疗，对于不适合移植或没有移植意愿的患者，也应追求达到最佳治疗效果。因此，复发后的挽救治疗都非常重要，目的是让患者达到深度缓解，延长无进展生存期（PFS）。既往研究表明，含有BV的挽救治疗方案在R/R cHL中疗效优越、耐受性较好，并且BV已经纳入医保，减轻了患者的经济负担。因此，在患者可以耐受且可负担的情况下，建议应用BV进行长期治疗。

一项捷克共和国和斯洛伐克回顾性研究显示，患者长时间使用BV进行长期治疗明显受益，与接受≤5个周期BV治疗的患者相比，接受≥6个BV治疗周期的患者OS显著更长（P<0.05）^[3]。另一方面，BV的不良反应主要是神经毒性，但在真实世界中周围神经病变的发生率非常低，约为5%左右^[4]。总体来说，长周期BV治疗有望助力R/R cHL高危患者加深缓解、长期缓解。

真实世界病例证实：长周期BV治疗为R/R cHL带来新希望

在本病例中，两例患者都属于晚期、高危的复发难治患者，尽管采用了含BV的强效方案，但患者的耐受性良好，特别是第二例患者在BV联合治疗后效果良好。随着BV使用时间的延长，患者的症状和不良反应并未明显增加，且疾病得到控制并维持缓解状态。由此可见，BV的长周期治疗的确可以为患者提供长期的生存益处。尽管两位患者都放弃了自体造血干细胞移植，但目前患者状况良好，有望实现长期缓解。

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)