难治性原发免疫性血小板减少症（ITP）是指多种治疗（包括促血小板生成药物和利妥昔单抗）无效，或脾切除术后无效或复发的患者¹。难治性ITP患者血小板计数低，出血风险高，由于常规治疗手段效果有限，患者的临床管理变得尤为复杂，具有挑战性，这不仅影响到患者的生活质量，也对医疗团队提出了更高的要求，因此，临床正在探寻更有效和安全的治疗方案。本期【声凝奇境】栏目特邀浙江大学医学院附属第一医院金洁教授就难治性ITP的治疗新选择进行解读，精华内容整理如下。

聚焦难治性ITP：如何管理低血小板计数和高出血风险

难治性ITP的定义在不断演变，通常表现为经过治疗和重新评估后仍确诊为ITP的患者^1-3。血小板生成减少和血小板的多途径清除是导致难治性ITP的重要原因，传统一线治疗（糖皮质激素，静脉注射免疫球蛋白等）通过下调IgG-Fc受体减少血小板清除，然而，补体和T细胞杀伤作用，以及血小板膜糖蛋白去唾液酸化等机制仍可能造成血小板减少，从而导致难治性ITP⁴。

研究显示，难治性ITP患者血小板计数通常小于30x10⁹/L，出血风险较普通ITP患者均增加数倍，并且血小板计数越低，器官、粘膜等出血的风险越高⁵，同时PLT＜30x10⁹/L时，ITP患者死亡风险增加4.2倍⁶。此外，难治性ITP患者长期死亡率高达28%，出血死亡率可达9.6%⁷，患者长期疾病负担较重，因此，治疗的主要目标就是减少出血和维持安全稳定的血小板计数。

破解难题，从容应对：罗普司亭可成为难治性ITP的新选择

血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）可通过特异性结合血小板生成素（TPO）受体，促进血小板生成8，Meta分析显示，TPO-RA增加ITP患者血小板应答，减少出血事件⁹，同时，对于既往治疗失败或复发ITP患者，TPO-RA可提供较好的血小板总体和早期应答，并且罗普司亭在同类TPO-RA中展现出较好的总体应答和早期应答效果¹⁰，是难治性ITP的重要选择。

罗普司亭可帮助难治性ITP患者调节免疫耐受，并刺激血小板生成，接受罗普司亭治疗的ITP患者的T细胞水平上升，且在停药后缓解（SROT）人群中更为明显，在SROT人群中，罗普司亭的累积剂量低于复发患者，并且SROT人群的血小板应答速度更快，应答强度更高¹¹。

罗普司亭可帮助难治性ITP患者实现血小板应答，并维持血小板稳定。一项Meta分析汇总了4项重要研究，共纳入303例难治性ITP患者，研究发现，难治性ITP患者使用罗普司亭后，血小板平均应答率高达75%¹²。另外一项英国回顾性研究纳入了118例ITP患者，旨在探究患者使用罗普司亭后的长期血小板变化，研究显示，患者从确诊ITP至接受罗普司亭治疗的中位时间为3.3年，难治性ITP患者使用罗普司亭1个月后平均血小板从38x109/L升高至103x109/L，并且患者在3年的随访时间内血小板稳定在50-150x109/L¹³。

对于使用其他TPO-RA治疗无效的难治性ITP患者，转换为罗普司亭治疗后仍可实现血小板应答。一项法国回顾性、多中心、试点研究，纳入46例成人ITP患者，评估从罗普司亭转换为艾曲泊帕或从艾曲泊帕转换为罗普司亭治疗的疗效和耐受性，研究发现，对艾曲泊帕最大剂量无应答的患者改用罗普司亭后，血小板应答率可达80%¹⁴。此外，一项研究纳入了17例激素难治ITP患者，其中6例接受艾曲泊帕治疗后无效或不耐受，所有患者使用罗普司亭治疗13周，其中13例患者同时使用糖皮质激素治疗，旨在探究罗普司亭在难治性ITP患者中的疗效，15例（88.2%）患者获得血小板应答，前13周中位最大血小板计数为198x10⁹/L，并且泼尼松用量显著减少（P=0.034），6例艾曲泊帕无应答或者不耐受患者全部成功获得血小板应答（血小板计数：66-752x10⁹/L）¹⁵。

基于不断涌现的循证证据，罗普司亭受到中外权威指南共识的一致推荐。《促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识（2023年版）》指出，罗普司亭可有效提高血小板计数、改善ITP患者的生活质量⁸；《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版》推荐TPO-RA为成人ITP二线治疗的重要药物¹。系统综述和欧洲中部专家共识推荐TPO-RA（罗普司亭等TPO-RA类药物）作为使用一线治疗难治慢性ITP患者的优选二线治疗¹⁶。

总结

最后，金洁教授总结到，难治性ITP患者对多种药物治疗无效，血小板计数较低，出血和死亡风险高，需及时接受治疗。TPO-RA可提升经传统一线治疗失败的ITP患者的总体血小板应答率和持续血小板应答率，并减少出血风险，是难治ITP患者的重要治疗选择。罗普司亭作为长效TPO-RA，可通过刺激下游通路促进血小板释放，并发挥免疫调节作用，减少血小板清除。多项临床研究和Meta分析均证实罗普司亭可使难治性ITP患者获得血小板应答，并且整体安全性良好，为难治性ITP患者提供了新的TPO-RA药物选择。希望通过本次讲解，能够进一步加深临床医生对难治性ITP在疾病治疗方面的理解，特别是罗普司亭这一新型治疗选择，为难治性ITP患者提供更多的治疗方案，从而提升患者的生活质量。

金洁 教授

浙江大学医学院附属第一医院血液科名誉主任，医学博士，教授，博士生导师

享受国务院特殊政府津贴，全国卫生系统先进工作者

浙江大学血液肿瘤（诊治）重点实验室主任

国家卫健委临床重点学科-浙一医院血液学科带头人

浙江省血液病临床医学研究中心主任

浙江大学癌症研究院恶性血液病基础与临床研究负责人

浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人

中国女医师协会血液学专委会主任委员

抗癌协会血液疾病转化医学前任主任委员

中国医师协会血液学会常务委员

中国医师协会整合血液学会副主任委员

CSCO抗白血病联盟副主任委员

CSCO抗淋巴瘤联盟常务委员

海峡两岸血液学会常务委员

中国健促会血液学会常务委员

浙江医学会血液学分会前任主任委员

浙江省医师学会血液学分会会长

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