2024年6月28日-30日，由中国病理生理学会实验血液学专业委员会、上海市女医师协会血液学专业委员会主办，上海血液学研究所、转化医学国家重大科技基础设施（上海）、同济大学医学院血液病研究所承办的2024血液学转化和创新大会在上海成功举办。本次大会采取主题报告、专题论坛等多种交流形式，并邀请国内外知名学者进行学术报告，旨在促进血液疾病领域基础科学的发展与临床成果的转化，加强各医疗机构间的广泛交流与合作。

值此契机，医脉通特邀同济大学附属同济医院梁爱斌教授接受采访，分享CAR-T细胞疗法的优势与不足、应用前景及发展趋势。

医脉通：近年来，CAR-T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤中的应用不断增多，为众多患者带来了新的治疗选择及治愈希望。能否请您介绍一下，CAR-T细胞疗法较传统治疗有什么优势？

梁爱斌教授：CAR-T细胞疗法是一种高度个体化的治疗方式。相较于传统疗法，CAR-T细胞疗法具有精准性、高效性和持续性等特点。此外，该疗法还能加速肿瘤患者免疫系统的重建，其强大的杀伤作用进一步降低了患者的肿瘤负荷，提高了患者的生存率。因此，CAR-T细胞疗法凭借其独特的优势为恶性肿瘤患者，尤其是血液系统恶性肿瘤患者，开辟了一条充满希望的新路径。

医脉通：尽管CAR-T细胞疗法在临床实践中展现出了颇为可观的缓解率以及尚可接受的耐受性，然而，其尚未能够妥善解决所有的关键问题。能否请您介绍一下，CAR-T细胞疗法的不足及面临的挑战？

梁爱斌教授：回顾CAR-T细胞疗法的发展历程，尽管其在肿瘤治疗领域展现出了巨大潜力，但仍存在诸多挑战。首先，我国现行的医疗支付体系使得大部分患者难以触及CAR-T细胞疗法，从而导致自体CAR-T的可及性较差。其次，自体CAR-T的制备流程复杂且耗时，通常需要2-4周，使患者难以及时得到治疗¹。再者，尽管CAR-T细胞疗法在急性淋巴细胞白血病患者中的短期疗效较为理想，但复发、耐药等问题依然较为常见。究其原因，可能与靶抗原丢失或下调、T细胞扩增持续不足以及肿瘤免疫抑制微环境失调等因素有关²。此外，对于伴有TP53突变、双/三打击等预后较差的患者，CAR-T细胞疗法的疗效欠佳。尽管CAR-T细胞可通过靶向肿瘤细胞形成免疫突触并启动免疫反应，但有时可能由于无法形成稳定的免疫突触，影响CAR-T细胞疗法的杀伤强度。

值得注意的是，CAR-T细胞疗法常用于经多线治疗失败的患者，这部分患者可能伴有慢性炎症或潜在感染，加之治疗过程中血管内皮细胞被激活，导致血管通透性增加，易引发一系列不良反应，严重时可导致脏器功能受损。因此，医疗团队需要对患者进行全面评估，严格筛选适合接受CAR-T细胞疗法的患者，并在治疗过程中密切监测患者的生命体征和不良反应，及时采取干预措施。未来，科研人员亦应持续致力于CAR结构的优化与改进，以期提高CAR-T细胞疗法的安全性和有效性。

医脉通：为了进一步优化CAR-T细胞在B细胞恶性肿瘤中的治疗，国内外学者提出了相关策略以解决这些治疗方面的障碍。您认为哪些优化策略是可行性高且有前景的？

梁爱斌教授：CAR-T细胞疗法的制备工艺以及CAR结构的优化仍是当前技术突破与疗效提升的主要挑战。我国在CAR结构的优化、靶点创新等方面取得了诸多进展。通过模块重组、重塑表观遗传调控以及改善CAR-T细胞的代谢适应性等方式，有效提升了CAR-T细胞疗法的抗肿瘤效果和持久性，为未来CAR-T细胞疗法的发展和应用开辟了广阔前景。此外，鉴于CAR-T细胞仅针对表达靶抗原的肿瘤细胞发挥杀伤作用，而对于不表达靶抗原的肿瘤细胞，CAR-T细胞则无法识别并清除。因此，将CAR-T细胞疗法与靶向治疗、造血干细胞移植等其他治疗手段联用，可有效杀灭肿瘤细胞、降低患者的肿瘤负荷。同时，随着CAR-T细胞疗法的持续推进，帮助患者重建免疫系统、恢复免疫力并保持机体的免疫监视功能，从而消灭残留的肿瘤细胞，也是将来探索的方向之一。相信随着CAR-T细胞疗法的不断发展以及联合治疗策略的持续优化，未来有望为患者带来更持久的生存获益。

医脉通：目前，全球范围内不断有新的CAR-T细胞疗法获批用于治疗血液肿瘤，权威指南亦将CAR-T细胞疗法纳入血液肿瘤患者的治疗推荐中。您认为CAR-T等细胞疗法未来的发展趋势如何？

梁爱斌教授：目前，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域取得了可喜的成效，但在实体肿瘤治疗中却进展缓慢。其中，关键原因在于缺乏合适的靶点。因此，寻找新的靶点无疑是未来研究的重要方向之一。其次，如何提高CAR-T细胞递送的精准性，使CAR-T细胞能够安全、快速且准确地递送至肿瘤部位，也是未来需要关注的重点问题。此外，CAR-T细胞的制备周期较长，为弥补这一不足，近年来涌现出许多新型CAR-T疗法，如通用型CAR-T、FasT CAR-T、In Vivo CAR-T等，缩短了制备时间，降低了制造成本。然而，通用型CAR-T细胞疗法的技术瓶颈仍未突破，尚存广阔的技术提升空间。除CAR-T外，CAR-NK、CAR-巨噬细胞（CAR-M）、CAR-γδT等细胞类型的潜力也逐渐显现，未来有望成为通用型细胞疗法的有力候选。值得注意的是，尽管通用型CAR-T在制备时间和成本上具有一定的优势，但其疗效可能不及自体CAR-T。因此，未来通用型细胞疗法的发展将越来越注重联合治疗，以克服单一疗法的局限性，提高患者的整体疗效和生存质量。

此外，目前我国CAR-T细胞疗法按照药物管理模式进行监管。由于CAR-T细胞疗法属于新兴技术，其监管模式可能仍需进一步突破和创新。未来，自体CAR-T细胞疗法或将逐渐由药物管理模式向医疗技术管理模式过渡，研发、制备等环节有望下放至各医疗机构。同时，国家和企业可能会着重加大对通用型CAR-T细胞疗法的研发与投入，共同推动其商业化发展进程，为更多患者带来希望。

医脉通：针对CAR-T细胞治疗所致血小板减少症，能否请您结合相关领域经验，谈谈当前的治疗现状？

梁爱斌教授：由于免疫激活作用，患者在接受CAR-T细胞治疗时常伴随多种不良反应，如细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、巨噬细胞活化综合征（MAS）及肿瘤溶解综合征（TLS）等。面对这些急性毒性的挑战，临床医生已积累了丰富的应对经验。然而，对于CAR-T细胞疗法引发的血小板减少症，因其发病机制复杂，仍亟待深入研究和探讨。在治疗过程中，CAR-T细胞会释放大量穿孔素、颗粒酶和细胞因子，可能对骨髓微环境造成损伤，进而影响血小板的生成^3,4。此外，部分患者接受CAR-T细胞治疗后，可能会发生B细胞耗竭，导致免疫缺陷，从而增加病毒感染的风险⁵。因此，对于CAR-T细胞治疗所致血小板减少症，医生首先需要进行详尽检查并明确发病原因。如短时间内无法明确病因且基本排除由原发肿瘤所致，可考虑进行对症治疗，包括应用抗炎药物、促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）芦曲泊帕等。但明确并解决血小板减少的根本原因仍是关键。因此，面对CAR-T细胞治疗所致血小板减少症时，医生需要采取综合性的诊疗策略，兼顾对症处理与病因探索，以期达到更佳的临床结局。

梁爱斌 教授

同济医院副院长

同济大学血液病研究所所长

同济大学血液肿瘤临床研究中心主任

博士生导师，教授  

中国抗癌协会肿瘤血液病专委会副主任委员

中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会副主任委员

中华医学会血液学分会全国委员

中国医师协会血液学分会全国常委

中国病理生理学会实验血液专业委员会副秘书长

上海市医学会血液学分会主任委员

上海市抗癌协会血液学分会副主任委员

上海市免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员

国家重大研发项目首席科学家

上海市医师协会血液学分会副会长

2022获第十三届“中国医师奖”；  2020年Saint-Antoine-EBMT青年领袖；第四届“国之名医，优秀风范”称号；上海市第四届“仁心医师”奖；2019年国家卫健委脑卒中防治工程模范院长；科学中国人2018年度人物；教育部“新世纪优秀人才”计划；2012年“全国卫生系统优秀工作者”；上海市优秀学科带头人、领军人才、“科技启明星”；“银蛇奖”二等奖及“曙光学者”等多项荣誉

主持国家级、省部级科研课题30余项，获5项科技成果奖，发表论文250余篇，其中SCI论文100余篇，参编论著4部及CART细胞治疗毒副反应共识制定

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)