作者：徐艳文，中山大学附属第一医院 广东省生殖医学重点实验室 广东省妇产疾病临床医学中心
女性非生殖系统的内分泌器官如甲状腺、肾上腺和胰腺等的异常会影响女性正常的生育。不孕症是指女性无避孕性生活至少12个月未孕，不孕症合并内分泌疾病的特点是患者在非孕期可能临床表现隐匿、不典型，容易漏诊，在助孕治疗过程中可能影响疗效，还可能导致严重的妊娠期并发症。因此，妇产科医生尤其是生殖专科的医生需要提高不孕症合并内分泌疾病的规范诊治水平。
1 内分泌疾病对不孕症的影响
垂体是人体最重要的内分泌器官。女性垂体前叶除了分泌下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴的卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）外，还分泌促甲状腺激素（TSH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、催乳素（PRL）以及生长激素（GH）等，调控HPO轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴和下丘脑-垂体-肾上腺轴。多种内分泌疾病主要通过干预HPO轴，影响排卵，从而导致患者不孕，如甲状腺功能减退（简称甲减）时，TSH分泌增加会导致高催乳素血症，从而抑制了FSH、LH和卵巢雌激素的分泌，导致排卵障碍，同时甲减会减少雄烯二酮和睾酮的清除，并降低性激素结合球蛋白的水平，使更多的外周雄激素转化为雌酮和雌二醇；甲状腺功能亢进（简称甲亢）增加性激素结合球蛋白的水平并减少雌二醇的清除，从而增加雌二醇的水平，最终导致无排卵和月经周期的紊乱；先天性肾上腺皮质增生最主要的病因是21α-羟化酶缺乏，皮质醇和醛固酮水平降低，ACTH分泌增加，进而导致高雄激素血症，而高雄激素血症可能直接影响促性腺激素释放激素（GnRH）的脉冲分泌，增加LH水平和孕酮的产生，导致月经紊乱、子宫内膜和子宫颈黏液的改变；库欣综合征中高皮质醇水平会抑制GnRH的脉冲分泌以及FSH和LH的分泌，引起无排卵和不孕；导致肢端肥大症的生长激素肿瘤可压迫垂体的促性腺激素细胞和垂体柄，降低GnRH以及FSH和LH的分泌，且肿瘤过度分泌的GH和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）可能抑制HPO轴［1］。
肥胖和代谢综合征也可引起内分泌紊乱，导致HPO轴失调，从而影响正常生育。近年来，我国肥胖患病率迅速上升。中国疾病预防控制中心中国慢性病和风险因素监测（CCDRFS）项目的数据表明，在2004—2018年期间，中国成年人肥胖患病率增加了1倍多（从3.1%增加到8.1%）［2］。随超重和肥胖程度的增加，闭经或稀发月经的发生率也上升［3］。肥胖女性容易发生胰岛素抵抗，高胰岛素水平能通过直接作用于卵巢并降低肝脏性激素结合球蛋白的产生而诱发高雄激素血症，而雄激素会被芳香化酶转化为雌激素，同时在外周脂肪组织中雄激素也可转化为雌酮，通过干扰瘦素和其他脂肪因子、胰岛素样生长因子结合蛋白等的水平，多环节影响下丘脑-垂体-性腺轴以及促性腺激素的产生，从而加重排卵异常和月经周期不规则的症状［4］。另外，肥胖还可能影响卵子质量和子宫内膜容受性。卵母细胞发育时期是一个对环境敏感的窗口期，动物实验证实高糖环境可诱导卵母细胞中母源效应因子DNA双加氧酶TET3表达水平降低，造成受精后早期胚胎基因组DNA去甲基化障碍，引起胰岛素分泌通路相关基因的启动子DNA异常高甲基化，诱发子代呈现糖耐量异常的表型。卵母细胞TET3的正常功能可影响子代长期健康，故对母体进行孕前干预可能有利于保护子代的健康［5］。
2 不孕症合并内分泌疾病的鉴别诊断要点
虽然不孕症合并各种内分泌疾病的特点是表现隐匿、不典型，但可能集中体现在排卵障碍方面。因此，对于排卵障碍，尤其是继发性闭经，要高度重视其鉴别诊断。
2.1 病史采集 不孕症患者就诊时首先要明确不孕症的诊断，询问患者试孕时间、性生活情况、月经初潮时间、月经周期和经期、有无痛经、治疗过程、婚育史、既往史和家族史等。如果月经周期不规则、异常子宫出血、闭经，或者每年少于8次正常月经，都需要怀疑是否有排卵障碍。与平时相比，月经是否发生变化尤为重要。在排除患者有熬夜等不良生活方式，或者短时间面临过大压力以及睡眠障碍等情况后，需要排查内分泌疾病的可能。另外，体重的变化、不良情绪、疲乏以及胃肠道症状等也需要引起重视。
2.2 体格检查 需测量患者的身高、体重和血压，肥胖的患者还需测量腹围和腰臀比，有无高雄激素体征，有无黑棘皮症，乳房有无乳汁分泌，甲状腺有无增大，有无胫前黏液性水肿等。对于临床常见的多囊卵巢综合征（PCOS），还需要注意与库欣综合征相鉴别，库欣综合征表现为向心性肥胖、水牛背、满月脸、皮肤紫纹。1/3肢端肥大症患者有高催乳素血症的表现，故对于高催乳素血症的患者要观察患者是否有肢端肥大症的面容，如眉弓、颧骨过长，下颌增大前突，手足变宽厚等，可以通过询问患者的结婚戒指尺寸是否合适、鞋子的码数有无增大以及结婚证照片与就诊时有无变化来进行初步判断。
2.3 实验室检查 实验室检查可为疾病的鉴别诊断提供可靠的依据。先天性肾上腺皮质增生的临床表现为青春期提前、痤疮、多毛、月经紊乱和不孕等，但非经典的肾上腺皮质增生可能症状不典型。肾上腺肿瘤导致的库欣综合征早期可能仅表现为体重增加和肥胖，无其他临床表型。因此，有肥胖和月经改变的患者需要进行规范的生化指标检查，如血清中总睾酮和雄烯二酮水平、ATCH水平、皮质醇水平及其昼夜节律，以及17α-羟孕酮水平等以排除肾上腺来源的内分泌疾病。在继发性闭经患者的促排卵治疗中，当出现难以解释的低LH水平和卵泡发育停滞时，也应该警惕可能合并其他内分泌疾病对HPO轴的抑制，需要及时进行排查。另外，当出现与月经周期和卵泡发育不相符的高性激素水平时，还需要警惕是否存在卵巢源性的内分泌功能肿瘤，或者17-α羟化酶/17，20侧链裂解酶缺陷［6］。
PRL的检测水平受多种因素影响，如妊娠、甲减、肝肾功能、药物、情绪、睡眠以及进食等。因此，在PRL的测定中尤其要注意按规范实施。患者需在安静状态，空腹或至少餐后1h在上午10~11时抽血测定PRL。如果PRL水平高于正常上限3倍，测定1次即可明确诊断高催乳素血症；如果PRL水平在正常上限3倍以下，则至少需要测2次。不建议动态测定PRL水平；如果PRL水平与垂体瘤大小不符，需稀释后再测（hook effect）。可根据病史选择妊娠试验、甲状腺功能检测、肝肾功能检测和垂体磁共振成像（MRI）检查等。值得注意的是，巨催乳素血症在普通人群占3.68%，在高催乳素血症中占8%~42%。有文献报道巨催乳素血症患者58%无明显症状，26%有月经异常，13%有泌乳，3%同时有月经异常和泌乳。聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）血清沉淀法已被广泛用于巨催乳素血症的筛查［7］。笔者诊治过1例高催乳素血症的患者，经多次复查PRL在150~200μg/L（1μg/L=0.0455nmol/L），但患者的月经周期规则，通过PEG血清沉淀法检测后PRL值从189.2μg/L修正为21.2μg/L，说明患者为月经规则的巨催乳素血症，无需使用溴隐亭等控制PRL水平。因此，在高催乳素血症患者中规范排除巨催乳素血症有非常重要的临床意义，以避免过度治疗。
3 不孕症合并内分泌疾病的治疗
不孕症合并内分泌疾病患者面临更高的生育风险。对于任何一种内分泌疾病来说，助孕前和妊娠后由内分泌医生进行专科诊治都是必须的，如希恩综合征导致垂体功能低下时需要进行激素补充治疗，内分泌状态稳定后方可进行外源性促性腺激素的促排卵治疗，妊娠后也需要由内分泌专科医生调整激素补充治疗的药物剂量；甲状腺功能异常可能影响受孕和增加流产及妊娠期母胎并发症的风险，也需要在孕前和孕期进行专科处理［8］；ACTH非依赖性库欣综合征患者孕前可能仅有肥胖、月经稀发或闭经，妊娠后会诱发库欣综合征，导致高血压、糖尿病、子痫前期等严重并发症，在孕前及时诊治方可预防孕期严重并发症的发生［9］；肥胖和代谢综合征患者在助孕前降低体重，控制血糖、血脂水平，都有利于提高助孕的成功率，降低妊娠期并发症的风险。另外，对于遗传性内分泌疾病如RET基因变异导致的多发性内分泌腺瘤和CYP21A2基因变异导致的先天性肾上腺皮质增生等，进行胚胎植入前遗传学检测可有效阻断疾病的垂直传播［10］；但在助孕前需对遗传性内分泌疾病患者是否可耐受促排卵、取卵和妊娠的风险进行充分的评估。
4 结语
目前临床医学的专科化促进了专科领域的发展；然而，临床医生如果仅专注于本专科领域，容易管中窥豹，忽略真正的病因，从而导致女性在助孕过程中的过度诊断、过度治疗，如部分内分泌疾病患者在纠正原发疾病后生育力可能得到恢复，并不需要进行辅助生殖技术的助孕［11-12］。更严重的是，忽略原发内分泌疾病的排查可能因漏诊而造成孕期严重的并发症，甚至危及母胎的安全［13-15］。生殖内分泌与全身多个内分泌系统相关联，生殖医学的专科医生需要加强内分泌疾病规范诊治方面的学习，尽早将疑似患者推荐到内分泌疾病专科诊治，在多学科的协助下帮助患者安全地完成生育的目标。
参考文献略。
来源：徐艳文.高度重视不孕症合并内分泌疾病的规范诊治［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(6)：577-579.
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