蝉鸣林语间，盛夏日以至。2024年6月20日，“ENLIGHTEN 2型炎症性呼吸系统疾病国际交流会”如期而至。本次会议汇集国内外众多呼吸领域顶尖专家，共同围绕“2型炎症性呼吸系统疾病的最新诊疗进展及临床热点问题”进行交流探讨，以促进我国2型炎症性呼吸系统疾病诊疗事业的蓬勃发展，惠及更多患者。医脉通现将精彩内容整理如下，以飨读者。

会议伊始，香港大学深圳医院荣磊教授进行了精彩致辞。首先，荣磊教授对加拿大多伦多大学Kenneth Chapman教授的到来表示热烈欢迎和诚挚感谢，并隆重介绍了多位参会嘉宾。随后，荣磊教授对香港大学深圳医院呼吸内科的建设情况以及近年来取得的新进展进行了详细介绍，同时希望香港大学深圳医院呼吸内科在哮喘以及慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺病）的诊治方面能够紧跟国际发展趋势。

荣磊教授

双靶通路，度普利尤单抗使2型哮喘/慢阻肺病患者明显获益

首先，Kenneth Chapman教授以“哮喘和慢阻肺病的表型分型及生物制剂治疗”为题，详细阐述了2型炎症性哮喘的免疫机制和生物靶向治疗进展，以及慢阻肺病的生物靶向治疗策略。

Kenneth Chapman教授

白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）是驱动2型炎症、导致2型炎症性哮喘患者变态反应的关键和核心细胞因子¹。Kenneth Chapman教授强调，阻断IL-4、IL-13信号通路对2型炎症性哮喘具有较好的治疗作用，而度普利尤单抗作为一种全人源白介素4受体α亚基（IL-4Rα）的单克隆抗体，可通过特异性结合IL-4Rα亚基，竞争性结合IL-4和IL-13/IL-13Rα1复合物，阻断IL-4和IL-13诱导的IL-4Rα介导的信号转导，从而抑制2型哮喘的炎症反应²。2024年美国胸科协会（ATS）发布了度普利尤单抗治疗对2型哮喘患者粘液堵塞和粘液量影响的4期研究（VESTIGE研究）数据³。结果显示，与安慰剂相比，度普利尤单抗治疗组患者在第24周时气道粘液评分降低、气道粘液体积减少（图1A、B），且随着时间推移，度普利尤单抗治疗组气道粘液评分降低的患者比例较安慰剂组更高（图1C、D）；此外，基线时高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）且经度普利尤单抗治疗24周的患者，其CT扫描显示黏液栓明显减少。

图1 度普利尤单抗治疗2型哮喘患者的数据

同时，Kenneth Chapman教授分享了一例68岁晚发型哮喘患者使用度普利尤单抗治疗的真实案例。该患者前期经吸入糖皮质激素（ICS）/长效β2受体激动剂（LABA）和12个月的抗IL-5Rα单抗治疗后疾病控制效果不佳，仍需每6-8周使用一次泼尼松以控制疾病复发。后换用度普利尤单抗治疗6个月后，患者哮喘症状控制良好，哮喘控制测试（ACT）评分提高16分（治疗前8分 vs. 治疗后24分）、哮喘控制问卷6（ACQ6）评分降低2.8分（治疗前3.2分 vs. 治疗后0.4分），且肺功能恢复正常。

在慢阻肺病治疗方面，Kenneth Chapman教授指出，目前已有多种生物制剂在慢阻肺病中展现出较好的治疗前景。如度普利尤单抗用于2型炎症性慢阻肺病的Ⅲ期临床研究结果显示⁴，与安慰剂组比，度普利尤单抗可显著降低中度或重度慢阻肺病急性加重的年发生率（0.78 vs. 1.10，P<0.001）（图2A）；此外，从基线到第12周，度普利尤单抗组支气管扩张剂使用前的第1秒用力呼气容积（FEV₁）最小二乘（LS）均值增加160mL，安慰剂组增加77mL（P<0.001），且这一差异持续至第52周(p=0.0003)，表明度普利尤单抗可快速、显著改善患者肺功能（图2B）。

图2 中度或重度慢阻肺病急性加重及支气管扩张剂使用前FEV₁随时间变化统计图

立足实践，度普利尤单抗治疗重度难治性2型哮喘疗效显著

随后，香港大学深圳医院郭素娟医生分享了一例重度难治性2型炎症性哮喘患者使用度普利尤单抗治疗的真实病例。

郭素娟医生

2020年8月，该患者因持续性咳嗽、喘息、以及哮喘导致的夜间觉醒加重，入住香港大学深圳医院。给予口服泼尼松5mg一日两次、孟鲁斯特10mg每晚一次、沙丁胺醇压力定量吸入剂2揿（按需使用）、鼻盐水每周3-5次进行治疗，但效果不佳，ACQ6评分3分；完善相关检查后，患者被确诊为严重过敏性哮喘合并过敏性鼻炎，于是在既往治疗方案基础上加用布地奈德-福莫特罗（160µg/4.5µg）一日两次，随后实验室检查评估示：血嗜酸性粒细胞计数370/µL，FeNO 299ppb，FVC 91.8%pre，FEV₁ 2.44L、57.5%pre，FEV₁/FVC 50.5%。

2020年9月，患者出现病情恶化，ACQ6评分2.33分，遂使用奥马珠单抗375mg、每周2次治疗，4个月后哮喘症状得以控制，ACQ6评分降至0-0.33分，鼻塞症状部分缓解，但仍存在嗅觉丧失问题。随后逐步减少口服糖皮质激素（OCS）剂量，并至2020年12月停止OCS使用。

2024年春，患者哮喘及鼻炎症状加重，表现为流鼻、咳嗽、气短、夜醒频繁、喘息，且每晚需使用沙丁胺醇；无发烧、头痛症状。给予糠酸莫米松鼻喷雾剂、依巴斯汀、孟鲁司特和茶碱治疗、且增加布地奈德-福莫特罗（160µg/4.5µg）至每日两次后，患者症状未获得缓解，ACQ6评分2.33分。

实验室检查示：血清嗜酸性粒细胞计数1570/µL，FeNO 263ppb，FVC 75.5%pre，FEV₁ 2.03L、49%pre，FEV₁/FVC 51.98%；特异性lgE检测结果示：户尘螨4.34（+）、粉尘螨1.74（+）、猫皮屑0.03（-）、霉菌混合物0.09（-），抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阴性，寄生虫检测阴性；胸部CT可见粘液栓；鼻旁窦CT示慢性鼻窦炎伴鼻息肉（图2）；最终被确诊为重度嗜酸性粒细胞性哮喘，合并慢性鼻窦炎伴鼻息肉以及过敏性鼻炎。

2024年2月，患者换用度普利尤单抗治疗后，哮喘症状得以控制，ACQ6评分降至0分，鼻塞症状缓解良好、无鼻后滴流，且嗅觉部分恢复；血清嗜酸性粒细胞计数1510-2100/µL，FeNO 263ppb，FVC 109%pre，FEV₁ 3.61L、86.9%pre，FEV₁/FVC 63.7%；T-IgE 160kµ/L-87kµ/L；胸部CT示粘液栓减少；鼻旁窦CT示慢性鼻窦炎伴鼻息肉减轻（图2）。

表1 度普利尤单抗治疗前、后的各项检查变化

图2 度普利尤单抗治疗前、后的CT检查变化

中外思辩，巅峰对话，共研2型炎症性哮喘临床热点问题

碰撞思想火花，汲取智慧力量。在讨论环节，各位专家就临床工作中遇到的关于2型哮喘诊疗方面的问题进行了探讨和经验分享。

生物制剂的研发和使用为哮喘患者带来了更多治疗选择，但随之而来的问题是不少临床医生担心长期使用生物制剂可能会产生耐药性。Kenneth Chapman教授提出，耐药性或许不是生物制剂使用时的重要考量指标，因为从目前的新型靶向生物制剂临床数据来看，其均有三年或更长的临床获益，且减少治疗空白期，有助于获得更佳治疗结果。此外，多通路治疗策略对哮喘更有效，对于重度难治性哮喘患者，可选择起效更快、疗效更好的新型靶向生物制剂。

生物标志物有助于疾病诊断和治疗效果监测，也是近年来的研究热点。荣磊教授指出IgE、嗜酸性粒细胞和FeNO是2型炎症性哮喘临床管理中的常用生物标志物。但随着靶向生物制剂的发展，未来或可通过对IL-4、IL-5等炎症信号通道介质进行监测以更好评估靶向生物制剂的治疗效果。Kenneth Chapman教授补充道，或可通过直接监测白细胞介素或基因表达，来帮助患者一次性选择到正确的生物制剂进行治疗。

嗜酸性粒细胞是嗜酸性粒细胞哮喘的核心炎症效应细胞⁵，然而，Kenneth Chapman教授提出，仅通过嗜酸性粒细胞水平降低不足以评估靶向生物制剂的治疗效果。如度普利尤单抗可通过阻断IL-4信号通路抑制嗜酸性粒细胞趋化，从而减少嗜酸性粒细胞向组织迁移，导致血清中嗜酸性粒细胞水平升高。因此，度普利尤单抗治疗前期的嗜酸性粒细胞水平升高，可能是患者治疗成功的早期信号。

结语

本次会议中外大咖齐聚一堂，共同围绕“2型炎症性呼吸系统疾病的最新诊疗进展以及度普利尤单抗的应用”展开了深入讨论和交流，并分享了丰富的临床病例和诊疗经验，进一步推动了我国呼吸领域学术发展，为2型炎症性呼吸系统疾病诊治提供了切实可行的指导。期待未来，随着生物制剂的不断研发及应用，能使更多2型炎症性呼吸系统疾病患者获得精准治疗，重拾健康人生！

小贴士：中国尚未获批度普利尤单抗的慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症。

参考文献：

1. 钱雪娇,蒋萍. 2型炎症型哮喘发病机制 [J]. 中华临床免疫和变态反应杂志, 2022, 16 (06): 629-635.

2. 中华医学会变态反应学分会过敏性疾病基础研究与转化医学学组(筹). 白细胞介素-4受体靶向治疗2型炎症性疾病临床应用中国专家共识(2023年版) [J] . 中国临床实用医学, 2023, 14(4) : 1-22.

3. Porsbjerg C, et al. American Thoracic Society. 2024. Poster P405.

4. Bhatt SP, et al. Dupilumab for COPD with Type 2 Inflammation Indicated by Eosinophil Counts. N Engl J Med. 2023 Jul 20;389(3):205-214.

5. 林慧敏,符昱,方章福,等. 嗜酸性粒细胞哮喘的研究进展 [J]. 结核与肺部疾病杂志, 2022, 3 (04): 328-333.

MAT-CN- 2411501, V1.0；批准日期：2024年7月

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