低磷性佝偻病/骨软化症属于罕见病，是一组由于遗传性或获得性原因导致以低磷血症为主要特征的骨骼矿化障碍性疾病，具有较高的致残、致畸率。儿童期起病者称为佝偻病，成人期起病者称为骨软化症。

 

随着对该类疾病的认知逐渐深入，我国也积累了临床研究和实践的数据。为进一步提高对该病的诊断水平，及时开展治疗，提高低磷性佝偻病/骨软化症患者的生活质量，中华医学会内分泌学分会和中国内分泌代谢病专科联盟牵头组织全国内分泌科、儿科、骨科等科室的专家，共同讨论和制定了《低磷性佝偻病/骨软化症诊治实践指南》，近日于《中华内分泌代谢杂志》发布，本文汇总治疗部分内容。

 

低磷性佝偻病/骨软化症的治疗

低磷性佝偻病/骨软化症应遵循早诊断、早治疗的原则，一经确诊应尽早治疗，尤其是有明显佝偻病症状的患儿，越早治疗临床获益越大。总体目标是纠正或改善骨骼异常、缓解骨痛等临床症状、减轻功能障碍，改善生长、牙齿矿化以及肌肉功能，避免治疗相关的不良反应（继发性甲状旁腺功能亢进、肾钙沉着症、高钙血症、高钙尿症等），提高生活质量。 针对获得性低磷性佝偻病/骨软化症，首先需积极确定和去除病因。 疑为 TIO 患者，需积极寻找导致 TIO 的肿瘤病灶，一旦定位明确，首选手术治疗，或可考虑针对FGF23的靶向治疗；药物所致者，需停止相关药物或毒物接触。

 

（一） 传统治疗

对于儿童患者和有症状、反复牙周炎、牙周脓肿、近期进行骨骼或口腔科手术或经临床判断骨软化症活动（血 ＡLP 升高） 的成年患者，可选择磷酸盐补充治疗，但目前尚未就口服磷酸盐的最佳剂量达成共识。

为避免胃肠道不良反应，应从小剂量开始，逐渐增加剂量。根据表型严重程度，推荐以元素磷计算，口服磷酸盐起始剂量为每日 20 ~ 60 mg/kg/d，早期治疗预后更佳。目前，我国多采用中性磷酸盐缓冲液，常用配方有两种：磷酸氢二钠（ Na2HPO4·12H2O73g或NA2HPO4 29g）＋磷酸二氢钾（KH2PO4 6.4 g）加水至1000mL，每 100 mL 中含元素磷 779 Mg；或 19.3%磷酸氢二钠和 2.05%磷酸二氢钾的混合溶液，每 100 mL 中含元素磷 4.74 g。 口服磷制剂后，血磷水平常在 60~90 min达高峰，4 H 内恢复至基线浓度，因此为维持血磷水平的稳定，推荐每日 4 ~ 6 次。 口服磷酸盐制剂并不能使空腹血磷水平达到正常，如需监测可考虑在服用磷酸盐后 1 ~ 1.5 H 留取血样测定，但通常不将血磷水平恢复正常作为治疗目标。

 

磷酸盐补充剂可引起肠道不适导致患者依从性差，因此疗效受限。 30%~70%的患者可能出现恶心、腹泻、高钙尿症和肾钙质沉着症。口服磷酸盐摄入过量也可能促进肾钙化。由于磷酸盐补充剂长期刺激甲状旁腺和引起 FGF23 浓度增加，进一步抑制1，25（OH）2D的产生，也可能发生继发性和三发性甲状旁腺功能亢进。

除口服磷酸盐外，还需同时服用活性维生素D或其类似物（骨化三醇或阿法骨化醇），目的是预防体内活性维生素D不足所致的继发性甲状旁腺功能亢进症，增加肠道对磷的吸收。儿童患者骨化三醇推荐剂量为 20~60 ng/kg/d，每日 2 次用药。 阿法骨化醇的等效剂量为骨化三醇的1.5~2倍，由于其半衰期较长，可每日1次用药。 建议成人低磷性佝偻病/骨软化症患者使用骨化三醇 0.25 ~ 0.75 μg/d 或阿法骨化醇 0.5 ~ 1.5 μg/d。

（二） 特异性治疗

布罗索尤单抗（Burosumab）是全人源 FGF23 单克隆抗体 IgG1，靶向结合并抑制过量的 FGF23 生物活性，抑制其下游信号通路，增加肾脏重吸收磷以及血清活性维生素 D 水平，促进肠道对磷酸盐和钙的吸收，提高血清磷水平，改善 ＡLP 水平，改善骨骼矿化，减少骨骼疾病。 该药已在我国获批用于 1 岁及以上儿童和成人患者的 XLH 和成人无法根治性切除或定位的TIO 中 FGF23 相关性低磷性佝偻病的治疗。 布罗索尤单抗治疗开始前，应停止常规治疗至少 1 周，以进行药物洗脱，并证明空腹血磷水平低于相应年龄的正常参考范围。

儿童 XLH 患者布罗索尤单抗的起始剂量为 0.8mg/kg，每 2 周 1 次，皮下注射，调整剂量至使空腹血清磷水平处于年龄正常参考范围的下限（最低剂量为 10mg，最大剂量为 90 mg）。 成人 XLH 患者布罗索尤单抗的起始剂量为 1 mg/kg，最大剂量为 90 mg，每 4 周 1次。 由于布罗索尤单抗的血清浓度在注射 7 ~ 11 d后达到峰值，应在此期间测定空腹血磷水平，以确定治疗是否引起高磷血症，并在第 12 ~ 14 天评估治疗效果。

TIO 成人患者布罗索尤单抗起始剂量为 0.3 mg/kg，最大剂量为 2 mg/kg，每 4 周 1 次。儿童 XLH 研究显示，布罗索尤单抗显著改善磷调节和骨健康相关生化指标，第 4 周时血清磷水平提高到正常范围；第 64 周时布罗索尤单抗治疗组佝偻病显著改善比例达 87%，明显高于传统组的 19%；同时纠正骨骼畸形，促进生长、缓解疼痛和乏力，提升运动能力。 160 周长期研究显示，布罗索尤单抗能持续改善 XLH 患儿体内磷稳态和佝偻病症状，92%患儿的TMP/GFR 维持在正常范围内。研究显示，越早使用布罗索尤单抗，XLH 患儿身高改善越明显。国内真实世界研究也显示，布罗索尤单抗治疗疗效明显，安全且不良反应少。

成人XLH/TIO 研究也显示，布罗索尤单抗显著改善磷调节和骨健康相关生化指标，使血清磷水平提高到正常范围，第 24 周时 94%的成人 XLH 患者血磷正常，且显著改善患者骨软化症，改善关节僵硬、缓解疼痛、提升运动能力，促进骨折愈合。

布罗索尤单抗治疗耐受性良好，可能会出现轻微的注射部位反应、四肢疼痛、发热、皮疹、肌痛和头痛。严重程度通常为轻度，很少因药物导致治疗停止，通常无须特殊治疗，可自行消退。未发现有诱导或加重肾钙质沉着的风险。

考虑到布罗索尤单抗良好的临床获益及安全性，建议作为 1 岁或以上 XLH 儿童以及具有严重骨异常放射学证据的青少年一线治疗，一经确诊应尽早使用，一旦开始应继续使用至生长板闭合。 对于伴有明显骨软化症、假骨折、对常规治疗无效或不耐受的成人XLH 患者，建议将布罗索尤单抗作为优选治疗。 对于无法根治性切除或定位的 TIO 成人患者，建议布罗索尤单抗作为首选治疗。

（三） 手术治疗

建议先经过药物治疗，若仍存在持续性畸形或发生病理性骨折，再考虑是否需要手术治疗。

1. 儿童患者：应由具有代谢性骨病专业知识的骨科医生进行干预治疗。 不建议使用石膏或鞋垫来治疗XLH 儿童的下肢畸形。 除骨折需紧急固定治疗外，儿童低磷性佝偻病患者通常应在药物治疗 12 个月后再考虑是否需要进行手术治疗。 必须在骨骼发育成熟（女孩 14 岁和男孩 16 岁）前至少 2 ~ 3 年实施。 手术目的是在骨骼停止发育时恢复双侧下肢等长、下肢力线与关节活动度。 通常进行生长引导微创手术，通过小钢板引导骨生长从而矫正畸形。 应注意避免长时间放置钢板引起矫枉过正。 严重的下肢畸形可以通过在畸形的部位进行截骨治疗，但截骨术并发症较多且容易复发畸形。

2. 成人患者：成年患者可能因膝内翻、膝外翻和退行性骨关节炎需进行手术治疗。 在膝内翻中，通常股骨、胫骨和腓骨都变形，后两者往往更严重，不仅存在侧向弯曲，而且存在内部扭转。 通常需要在胫骨和腓骨弯曲最严重的顶点进行截骨。 必要时可采用股骨截骨。 可以在一次手术中进行双侧截骨术。 在膝外翻中，大部分为股骨弯曲，可通过股骨髁上截骨术矫正。

胫骨和股骨截骨术的目标是使患者站立时膝关节面处于水平位。此外，成年 XLH 患者退行性骨关节炎发病率高，常需要进行关节置换手术。 通常，在关节置换术前应进行 3 ~ 6 个月的药物治疗，并在术后持续药物治疗6 ~ 9 个月，这有助于降低假体松动的风险。 需要注意的是，在手术前至少 3 周应停止大剂量维生素 D 的治疗，否则术后可能会出现高钙血症。怀疑为 TIO 患者，需积极寻找导致 TIO 的肿瘤病灶，一旦定位明确，首选手术治疗。 对于不能手术的患者，则应开始药物治疗以缓解症状。

（四） 其他治疗

虽然生长激素可促进肾小管对磷的重吸收使血磷升高（但长期治疗提升血磷的作用不显著），但因其可使佝偻病加重、下肢畸形加重、且不能改善终身高，是否将其用于该病的治疗尚存在争议，不推荐将生长激素作为低磷性佝偻病的常规治疗。

 

此外，由于此类患者容易合并口腔健康问题，必须予以高度重视，建议患者定期口腔检查，保持口腔卫生；对于合并听力减退和颅骨异常者，建议至专科医院就诊；累及中枢神经系统者，必要时神经外科处理；合并肥胖、糖脂代谢异常等疾病者，建议尽早恢复活动，控制饮食，减轻体重，必要时给予相应的降糖治疗。

 

参考资料：中华医学会内分泌学分会,中国内分泌代谢病专科联盟.低磷性佝偻病/骨软化症诊治实践指南.中华内分泌代谢杂志.2024.

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