既往多项研究证明，间变性淋巴瘤激酶（ALK）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用于ALK阳性晚期NSCLC临床治疗可显著提升患者生存获益¹。基于此，肿瘤临床工作者开始探索将ALK-TKI应用至早期NSCLC患者围术期治疗的可能性，该领域全球首个III期研究ALINA率先开启了ALK阳性早期NSCLC辅助治疗的新时代。医脉通特邀郑州大学第一附属医院李向楠教授和苏州大学附属第一医院马海涛教授就ALINA研究结果的临床意义以及ALK-TKI的临床应用前景进行点评和分析。

阿来替尼引领ALK阳性早期NSCLC“走向治愈”

李向楠教授表示，对于早期NSCLC而言，手术是主要的治疗方法，也是患者获得“治愈”的希望。然而，早期患者即便接受手术治疗，仍然面临疾病复发和转移的风险²。研究发现，接受手术治疗的早期NSCLC患者中，有40%以上的患者可能会出现肿瘤复发和转移³。化疗是提升NSCLC患者治愈率常见的术后辅助治疗手段，但遗憾的是，传统辅助化疗并不能显著提升接受手术治疗的早期NSCLC患者的生存获益，患者5年生存率仅提升5%⁴。此外，免疫治疗对于ALK阳性患者的疗效获益目前仍存在一定争议，有研究发现ALK突变患者从免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中获益较少⁵。马海涛教授强调，对于ALK阳性早期NSCLC而言，此前缺乏有效的辅助治疗手段，传统化疗药物以及ICI均无明确证据显示能显著改善此类患者的生存获益。然而，ALK阳性早期NSCLC患者往往较为年轻，更迫切地渴望获得“治愈”的机会，临床未满足的需求较为突出。

近年来，越来越多的肿瘤领域学者尝试将ALK-TKI应用至ALK阳性早期NSCLC围术期治疗中。ALINA研究是一项大型、多中心国际III期研究，旨在探索阿来替尼对比含铂化疗辅助治疗早期ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性⁶。对比于化疗组，阿来替尼组在II-IIIA期患者（HR=0.24；95%Cl：0.13-0.45）以及ITT人群（IB-IIIA期）（HR=0.24；95%Cl：0.13-0.43）中均取得显著的无病生存期（DFS）获益。

图1 ALINA研究II-IIIA人群的DFS结果

图2 ALINA研究ITT人群的DFS结果

李向楠教授表示，ALINA研究数据中，无论是在ITT人群或是在II-IIIA期患者人群，与化疗组患者相比，阿来替尼组患者DFS获益均得到显著提升，DFS HR达到了0.24，意味着患者疾病复发或死亡风险降低了76%，充分证实了阿来替尼用于ALK阳性早期NSCLC辅助治疗的巨大价值。

ALINA研究各患者亚组分析结果显示阿来替尼的卓越表现

脑转移是ALK阳性NSCLC临床诊疗中医生与患者最为关注的问题之一，ALINA研究显示，阿来替尼用于ALK阳性早期NSCLC辅助治疗，能够显著降低患者颅内疾病复发及死亡的风险，为临床上解决了这一棘手的问题⁶。在亚洲患者人群中，阿来替尼组患者同样展示出了与整体人群相似的CNS-DFS获益趋势，其2年CNS-DFS率更是高达100%⁷。

图3 ALINA研究亚洲IB-IIIA期患者CNS-DFS数据

不仅如此，分析ALINA研究中不同淋巴结分期患者可发现，在淋巴结分期N0、N1以及N2的患者中，阿来替尼均可展现出一致且显著的DFS获益⁸。其中，对于N2这类高复发风险的患者，使用阿来替尼辅助治疗的3年DFS率可以达到92.6%，相比化疗组仅有47.5%，接近翻倍。

图4-6 ALINA研究不同淋巴结分期患者DFS数据

马海涛教授表示，综合整体人群和亚洲患者人群的数据，可以发现阿来替尼在脑转移、淋巴结侵犯以及根据患者年龄、身体状态评分和肿瘤疾病分期等因素进行的亚组分析中都呈现出一致的获益趋势^6,7。此外，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，ALINA研究还公布了健康相关生活质量（HRQoL）探索性分析结果，进一步证实阿来替尼辅助治疗相比于化疗可有效改善ALK阳性NSCLC患者生活质量，有助于术后患者重返正常工作和生活⁹。

李向楠教授强调，阿来替尼作为辅助治疗显著改善了ALK阳性早期NSCLC患者的生存，并且具有出色的安全性。这使得“手术+阿来替尼辅助治疗”的模式成为ALK阳性早期NSCLC患者的全新标准。在此，也呼吁全国胸外科医生重视对患者标本进行分子诊断，以深入了解患者的基因突变状态；同时也期待ALK突变检测技术的准确性、可及性能有进一步提升。

阿来替尼实力延续迎来ALK阳性NSCLC临床诊疗全线覆盖

在晚期肺癌领域，阿来替尼疗效同样突出，其治疗亚洲ALK阳性患者的中位PFS为41.6个月，5年OS率为66.4%，阿来替尼也是目前唯一在5年OS率方面对比克唑替尼取得有临床意义获益的ALK-TKI¹⁰。此外，阿来替尼的安全性良好，并且有明确的后线治疗方案，确保患者能够获得高质量的长期生存。另外，已经有阿来替尼在妊娠期ALK阳性晚期NSCLC患者中应用的相关报道，一位25岁的非洲裔美国女性在妊娠15周时被诊断为转移性ALK阳性肺腺癌，从妊娠18周开始接受阿来替尼治疗，整个治疗过程中未发生任何与阿来替尼相关的不良事件，最终成功足月分娩一名健康的女婴¹¹。这为阿来替尼在妊娠期肺癌患者中的有效性和安全性提供了支持证据。

在早期肺癌领域，基于ALINA研究，阿来替尼已成为首个且唯一获FDA审批的ALK阳性早期NSCLC治疗适应症。然而，阿来替尼在围术期领域的探索从未停止，2023美国胸外科学会（AATS）年会上，广东省人民医院钟文昭教授团队所汇报的一项针对我国患者ALK-TKI围术期治疗的回顾性对照研究显示出了鼓舞人心的数据。该研究显示，阿来替尼用于IIIA-IIIB期ALK阳性NSCLC新辅助治疗，患者主要病理缓解（MPR）率与病理完全缓解（pCR）率分别为64.7%与35.3%¹²。对于ALK阳性早期NSCLC，早期探索性研究结果显示，阿来替尼新辅助治疗可为患者带来潜在获益，期待未来有大型III期研究进行验证，进一步为ALK阳性早期肺癌患者提供更佳的新辅助治疗策略。

马海涛教授表示，ALK阳性NSCLC是有望实现“慢病化治疗”的一种疾病，全程管理在患者治疗过程中的重要性更为凸显。阿来替尼在早期和晚期肺癌中都显示出显著的疗效和安全性，有望实现对ALK阳性NSCLC的全病程覆盖，从而推动临床对患者综合管理模式的进一步升级。

总结

传统手术治疗模式下，ALK阳性患者的DFS相对较短，以远处转移为主要复发类型，化疗和免疫治疗对早期ALK阳性患者的疗效有限，因此需要更有效的治疗选择。ALINA研究显示，阿来替尼辅助治疗相比化疗能够降低肿瘤复发或转移的风险。目前，阿来替尼是唯一在早期和晚期都证明有益的ALK-TKI，其在疗效和安全性方面的平衡使其成为ALK阳性NSCLC治疗的首选。期待未来阿来替尼能更好地应用，为更多患者带来优质的长期生存！

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