作者：韦路丝，张晓欣，赵爱民，上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科

在我国，复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）定义为连续发生3次或3次以上妊娠28周前，胎儿体重不足1000 g的妊娠丢失［1］，而欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）和美国生殖医学会（ASRM）将RSA定义为发生2次或2次以上临床确认的妊娠失败［2-3］。国内外关于RSA的定义尚未统一，差别体现在妊娠定义、流产次数及孕周、是否连续及是否包括生化妊娠等。我国大多数学者建议应将RSA定义为连续发生2次及以上的妊娠28周前的自然流产，包括连续发生的生化妊娠。RSA累及1%～5%育龄期女性，严重影响育龄期女性的身心健康，故发生RSA时应引起足够重视并进行病因筛查。但RSA病因复杂且存在较大的异质性，主要包括母体免疫学异常（自身免疫和同种免疫异常）、易栓症、女性生殖道解剖结构异常、内分泌异常、夫妻双方及胚胎染色体或基因异常、环境心理因素等。自身免疫疾病或自身免疫异常与RSA的发生关联密切，其中甲状腺自身免疫异常不仅降低女性生育能力，而且与妊娠丢失风险增加相关。1990年，甲状腺自身抗体与流产的相关研究首次被报道［4］。自2005年后，我国学者在妊娠期甲状腺疾病、甲状腺激素水平及甲状腺抗体阳性等方面开展了广泛研究，为妊娠期甲状腺疾病的诊治提供了宝贵的临床资料。但甲状腺自身免疫（thyroid autoimmunity，TAI）异常引起RSA的病理生理机制尚不清楚，合并甲状腺自身抗体（thyroid autoantibody，ATA）阳性的RSA患者治疗方案的疗效及安全性尚存在争议。本综述总结TAI异常与RSA相关性及其诊疗现状，以期为临床诊疗提供新思路。

01TAI与RSA

TTAI通常定义为ATA阳性，伴或不伴有临床或亚临床甲状腺功能异常［5］。与TAI相关的ATA抗体包括甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）及甲状腺球蛋白抗体（hyroglobulin antibody，TgAb）。TAI影响5%～20%的育龄期妇女，是育龄期女性最常见的自身免疫性疾病，也是引起甲状腺功能异常最常见的原因。随着对TAI研究的不断深入，其与女性生殖疾病的关联研究也越来越受到重视。TAI患病率因种族、年龄、碘营养和吸烟情况有所差异，欧洲20～45岁女性中阳性率高达5%～16%［6-7］。相关研究显示，在正常妊娠妇女中，TPOAb阳性率为5%～14%，TgAb阳性率为3%～18%［8］。此外，不孕妇女中TAI的患病率达13%～19%［9］，而在RSA女性中，TAI的患病率为14.8%，其中TPOAb和TgAb阳性率分别为12.3%和4.9%［10］。Dhillon-Smith等［11］开展的一项大型观察性队列研究，共纳入了19 213例有流产或不孕史的女性，结果显示TPOAb的阳性率为9.5%。目前国内仍缺少甲状腺相关抗体的流行病学数据，我国整体人群中TPOAb和TgAb的阳性率分别为10.19%和9.70% ［12］。史晓光等［13］对2010—2011年全国10个城市的调查结果显示，普通人群女性TPOAb阳性率为14.8%，TgAb阳性率为18.1%。而后续开展的研究中发现，妊娠早期妇女ATA阳性率，较普通人群女性有所下降，且妊娠年龄与ATA抗体阳性率呈现U字形关系。该课题组同时随访观察了3315例孕妇的妊娠结局后发现，单纯TPOAb阳性能使流产风险增加2.71倍［14］。Stagnaro-Green等［4］通过一项前瞻性研究发现，ATA阳性孕妇的流产风险增加了2倍（17% vs. 8.4%，P＝0.011），首次证实ATA阳性与妊娠丢失相关。随后越来越多研究表明，ATA与RSA的发生密切关联。Xie等［15］纳入22个相关研究进行Meta分析后，结果显示TPOAb与RSA的患病率显著相关（OR=1.85，95% CI 1.38～2.49），ATA 阳性女性有更高的RSA发生风险（OR = 2.36，95% CI 1.71～3.25），且TPOAb与RSA关系更为密切。一项纳入了297例甲状腺功能正常的不明原因RSA孕妇的回顾性研究，结果显示TPOAb阳性组妊娠早期流产率显著高于阴性组（36.8% vs. 24.0%，P=0.030），但两组活产率差异无统计学意义［16］。国内朱波等［17］回顾性分析了2008年6月至2018年6月浙南地区自然流产患者及正常妊娠孕妇ATA的差异，结果显示随着妊娠失败次数的增加，ATA阳性率增高。该研究进一步证实TAI与RSA密切相关，并可能是RSA的危险因素之一。目前绝大多数研究也仅通过测定TPOAb去评价甲状腺自身免疫情况，对妊娠期不良妊娠结局的影响也普遍聚焦于TPOAb或TPOAb/TgAb阳性患者，较少单独涉及TgAb与RSA的相关性研究。TgAb与RSA是否存在关联，仍需要深入研究。

02TAI异常引起RSA的可能机制

妊娠期是女性特有的重要时期，为维持正常妊娠过程并满足胎儿生长发育的需要，妊娠期间母体各系统将发生复杂且协调的生理变化。因此，免疫系统的适应性变化是妊娠期最重要的特征之一，主要表现为母胎界面免疫耐受格局的建立和维持。自身免疫疾病及自身免疫异常，均有可能会打破免疫平衡，并增加流产、子痫前期、早产、胎儿生长受限等不良妊娠结局发生风险。Palagiano等［18］研究指出，TAI引起妊娠丢失存在2种可能的机制：一是合并TAI的育龄期女性甲状腺储备功能相对不足；二是ATA参与自身免疫紊乱，能引起母体免疫系统异常激活，进而打破母胎免疫耐受平衡。合并TAI女性发生RSA的具体机制虽尚不完全清楚，但目前研究主要涉及甲状腺依赖性及非依赖性2种途径。

2.1  甲状腺依赖性途径  甲状腺激素及其受体广泛表达于卵巢、子宫内膜、胎盘及胎儿组织中，与女性生殖系统存在复杂的相互作用，参与胚胎着床、胎盘形成及胎儿的生长发育等重要生理过程。妊娠早期，胚胎自身无法合成和分泌甲状腺激素，完全依赖于母体供给，故母体良好的甲状腺储备对维持正常妊娠至关重要。在妊娠期甲状腺激素需求量增加的情况下，已经受到自身免疫损伤的甲状腺不能产生足够的甲状腺激素，促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）基线水平较健康对照组更高，更容易发展为亚临床或临床甲状腺功能减退［19］。

目前认为，甲状腺内分泌功能受损导致RSA的病理机制可能有以下2种。

2.1.1  TSH轴和黄体生成素（LH）/卵泡刺激素（FSH）轴复杂的相互作用  甲状腺激素水平可影响催乳素（prolactin，PRL）、促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）、雌激素、孕激素、性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）等分泌。临床甲状腺功能减退患者中甲状腺激素合成及分泌减少，通过负反馈调节机制引起促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）水平升高，TRH作用于垂体泌乳素细胞上的促甲状腺激素释放激素受体，刺激PRLmRNA表达，进而刺激PRL合成和分泌增多，导致高催乳素血症，而升高的PRL又能够抑制GnRH脉冲式分泌，导致下丘脑-垂体-卵巢轴调节机制失调，引发FSH及LH的分泌不足，引起卵泡生长发育不良及黄体功能不足，增加自发流产的风险。Liu 等［20］进行的动物实验支持该项可能机制，他们在构建的甲状腺功能减退大鼠模型中观察到GnRH和FSH水平降低。此外，卵巢颗粒细胞、上皮细胞、卵母细胞、间质细胞有甲状腺激素受体TRα1、TRα2、TRβ1和促甲状腺素受体表达，提示甲状腺激素可能直接作用于卵巢并调节其功能。动物实验中观察到，与甲状腺功能正常组的大鼠相比，甲状腺功能低下组大鼠的原始卵泡、初级卵泡和窦前卵泡数量显著降低，黄体数量有下降趋势，但闭锁卵泡的百分比在两组之间无显著差异［21］。

2.1.2  TSH可能是引起妊娠丢失的独立危险因素之一，直接影响卵巢功能进而参与RSA发生  在妊娠早期，与ATA阴性的女性相比，大多数TPOAb阳性女性有较高的血清TSH水平和较低的游离T4。Li等［22］分析了2010—2016年重庆市50 217名女性孕前TSH水平与不良妊娠结局的关系，结果显示亚临床甲状腺功能减退患者孕前TSH水平与流产发生率呈正相关。随着血清TSH水平的升高，卵巢储备能力呈逐渐下降趋势。有研究对3501例甲状腺功能正常的不孕症女性进行研究时发现，TSH与AMH水平和双侧窦卵泡计数呈负相关［23］。ATA阳性的育龄期女性，较高的TSH水平会损害卵巢储备功能，进而导致排卵障碍及流产的发生。然而，也有部分学者持不同观点，认为TSH水平、ATA阳性与卵巢储备功能无明显相关性［24］。因此，TSH是否影响卵巢功能，增加RSA的发生风险以及其影响卵巢功能和导致流产的机制还需进一步研究。

2.2  非甲状腺依赖性途径

2.2.1  免疫学发病机制  胚胎对于母体而言是半同种移植物，正常妊娠时，母体与胚胎界面的促炎反应与免疫反应通过一定的调节机制达到微妙的平衡，形成母体对胚胎抗原的免疫耐受，这有利于胚胎种植并维持其正常生长发育。母胎界面蜕膜中存在着自然杀伤细胞（natural killer，NK）细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）、巨噬细胞、T细胞、B细胞及树突状细胞等多种免疫细胞，参与维持正常妊娠免疫耐受状态。免疫细胞功能及数量异常，可引起母胎界面免疫失衡，干扰母胎免疫界面的豁免状态，增加妊娠丢失发生风险。

2.2.1.1  免疫细胞的比例异常  正常妊娠时蜕膜组织中的CD4+T细胞是形成母胎免疫耐受的重要细胞，包含辅助性T细胞（helper T cells，Th）、细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell，Tc）、调节性T细胞（regulatory cells，Tregs ）等，Th细胞根据其分泌的细胞因子可以分为Th1和Th2及Th17细胞等不同亚群。细胞因子对母胎界面建立免疫耐受环境至关重要，特别是在从Th1到Th2细胞因子谱的转变中。Kwak等［25］先前发现，细胞因子失衡可能是RSA患者发生发展必需的。在TAI异常女性中可观察到Th1/Th2、Th17/Treg平衡的失衡，导致炎性细胞因子白细胞介素（IL）-2、IL-17和干扰素（INF）-γ的分泌增加，这增加了种植失败和妊娠丢失的风险［26-27］。Turhan Iyidir 等［28］研究发现，妊娠早期TAI异常女性血清IL-2、IL-17水平均显著高于健康对照组，且两组血清IL-4、IL-6、IL-23、IL-10和IFN-γ水平并无显著差异。此外，程序性细胞死亡分子-1（programmed cell death-1，PD-1）／程序性死亡配体（programmed cell death ligand，PD-L1）信号通路可能降低外周血T淋巴细胞表达水平进而参与复发性流产的发生［29］。一项包含72例反复种植失败（repeated implantation failure，RIF）女性的相关研究结果表明，RIF合并TAI患者的Tc百分率明显降低，Th/Tc比值明显升高，这可能是导致不良妊娠结局发生的危险因素［30］。关于B细胞与RSA关联的研究较少。Roberts等［31］发现，与正常妊娠或仅发生过1次流产的女性相比，RSA患者中，CD5+/CD20+ B细胞的比例显著升高。调节性B细胞（regulatoryB cell，Breg）作为B细胞的一种亚群，分泌IL-10、IL-35等因子并抑制Th细胞的分化，在多种自身免疫性疾病、感染、肿瘤等发挥重要免疫调节作用［32］。

NK细胞作为母胎界面蜕膜组织中最重要的免疫细胞亚群，约占蜕膜免疫细胞的70%，对构建良好的母胎界面免疫耐受微环境、妊娠期蜕膜形成、滋养细胞的侵袭、螺旋动脉重塑过程、胚胎着床以及为发育的胚胎提供营养等起到关键作用。Seshadri等［33］和Von Woon等［34］研究发现，外周血及子宫内膜中NK细胞的失调，与RSA、RIF及不孕等密切相关。Miko等［35］对来自健康对照者和TAI患者外周血细胞的表型和特征进行对照分析后发现，TAI女性的固有免疫Th1型改变、外周血NK和NKT样细胞水平及流产率均显著升高。以上研究提示，RSA和RIF妇女外周血及子宫内膜中显著增加的NK细胞水平，可能表明免疫环境的紊乱影响母胎界面局部的免疫应答格局，导致着床和（或）胎盘形成失败，从而引发流产，但仍需要进一步的研究来阐明潜在的病理生理学机制。然而，Mariee等［36］研究发现，与阴性组相比，抗磷脂抗体合并TPOAb阳性的不明原因RSA女性和不明原因种植失败的女性子宫内膜中NK细胞数量并无显著差异。因此，TAI异常是否影响子宫内膜NK细胞的数量及功能表达尚不确定，仍需要深入研究。

2.2.1.2  ATA与甲状腺外组织的交叉反应  既往认为ATA属于器官特异性抗体，仅针对甲状腺组织细胞。随着研究的不断深入，ATA与卵子、胚胎、子宫内膜均存在交叉反应，这为解释ATA影响生殖功能的现象提供了有力证据。一项来自意大利的小型前瞻性研究发现，与ATA阴性组相比，14例合并TAI不孕女性的卵母细胞受精率、优质胚胎率和妊娠率均显著降低，而早期流产率明显升高。该研究首次在卵泡液中也发现了甲状腺自身抗体，并提出甲状腺自身抗体能通过血液-卵泡屏障且介导细胞毒作用降低卵母细胞的质量和受精潜能的假说［37］。Rahnama 等［38］发现，人胎盘组织及子宫内膜组织中存在甲状腺过氧化物酶，TPOAb可损害胎盘发育以及影响子宫内膜蜕膜化，这种机制解释了 TAI 患者流产率较高的原因。此外，抗TSH受体抗体和人绒毛膜促性腺激素（hCG）受体也存在交叉反应，被认为是引起不孕和不良妊娠结局的另一个潜在机制［39］。

2.2.1.3  其他自身免疫性疾病和非器官特异性抗体并存      TAI可能体现了整个机体免疫系统的紊乱，常与其他器官特异性自身免疫性疾病存在联系，如抗磷脂综合征（APS）、系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SS）、类风湿关节炎（RA）等，这些自身免疫疾病已被证明可对生育力和妊娠结局产生不利影响［40］。因此，TAI可能只是反映自身免疫异常的一种标志物，而非流产的真正原因。Pan等［41］通过Meta分析发现，SLE患者ATA阳性率明显高于健康对照组（TgAb：OR=2.99，95% CI 1.83～4.89；TPOAb：OR=2.20，95% CI 1.27～3.82）。RA患者中TPOAb的阳性率为5%～37% ，TgAb的阳性率为5%～31%，两者同时阳性率为4%～32% ［42］。自身免疫多腺体综合征（polyglandular autoimmune syndromes，PAS）指病理性自身免疫反应引起2个及以上内分泌腺疾病，最常见的类型是Ⅲ型，与甲状腺抗体相关，患病率为10%～40% ［43］。自身免疫性甲状腺病（AITD）和SS是最常见的共患自身免疫性疾病，AITD中SS的患病率大约为3%～32%，两者有着共同的病理生理机制［44］。此外，TAI的妇女可同时合并有抗磷脂抗体（aPL）、抗核抗体、抗dsDNA抗体等非器官特异性抗体的倾向。如Promberger等［45］回顾性研究了156例RSA患者aPL抗体和ATA之间的关联，报告显示18%的患者TgAb/TPOAb阳性，在ATA阳性的患者中，13.8%的患者合并aPL抗体阳性，而阴性组aPL阳性率仅为2.4%，TgAb和TPOAb同时阳性的女性有更高的aPL抗体滴度。Lazúrová 等［46］研究结果发现，与健康对照组相比，合并ATA阳性患者的ANA抗体阳性率更高（45% vs. 14.7%，P＜ 0.001）。而且患有TAI的不孕女性的血清和卵泡液中，已证实与生殖失败相关的抗层黏连蛋白-1 （LN-1）抗体水平升高。该抗体水平与卵母细胞数呈负相关，并显著降低着床率和妊娠率 ［47］。上述研究提示，TAI对生殖的影响主要是由于全身免疫系统失调，而非机体内分泌功能障碍。因此，建议患有TAI和既往生殖失败的女性，需要关注是否合并其他自身免疫疾病或其他自身抗体异常，对机体的免疫状态做全面评估。

2.2.2  维生素D及硒元素缺乏  维生素D是一种类固醇激素，不仅参与调节钙磷代谢，而且被认为是天然免疫调节剂，参与多种免疫过程调节。自身免疫性甲状腺疾病患者中血清25-（OH）D水平与TPOAb、TGAb呈负相关［48］，且TAI异常妇女的TSH水平和维生素D水平存在直接关联。但目前关于维生素D与TSH、TPOAb、TgAb在自然流产中的相互作用及机制仍不明确，需进一步研究。硒是一种人体必需的微量矿物质，具有广泛的生物学效应，不仅参与甲状腺激素代谢，而且还具有抗氧化、抗炎以及免疫调节作用。Hu等［49］进行的一项前瞻性研究发现，硒可能通过提高抗氧化活性和上调活化的Treg细胞对甲状腺自身抗体和甲状腺功能产生影响，但补充硒是否可以改善TAI异常妇女的妊娠结局仍缺乏循证学证据。

2.2.3  其他影响因素  年龄是影响TAI妇女生育能力的独立因素，TPOAb的患病率可随着年龄的增长而增加。而且TAI与子宫内膜异位症、卵巢功能衰竭、多囊卵巢综合征等也存在相互关联，这些疾病共同作用引起RSA及不孕。

03RSA合并TAI的治疗

3.1  左旋甲状腺素  左旋甲状腺素（L-T4）是目前最常用的治疗药物。使用L-T4治疗主要是基于TAI患者可能伴有循环或组织中甲状腺激素相对缺乏，希望外源性补充L-T4来改善妊娠结局。但目前针对合并ATA阳性的RSA 患者，L-T4给药时机、剂量及能否对妊娠结局产生影响尚存在争议。几项小样本随机对照试验（RCT）研究及Meta分析支持合并TAI患者采用L-T4治疗后可降低流产风险的观点［50-51］。但最新的几项随机对照临床试验结果并不支持这一观点。2017年北京大学第三医院开展的POSTAL研究［52］对600名拟接受体外受精-胚胎移植的甲状腺功能正常的TAI妇女随机分组，L-T4干预后，流产率、临床妊娠率、活产率等妊娠结局未见显著变化，提示L-T4治疗并不能改善TAI女性的妊娠结局。然而，该研究排除了RSA及合并自身免疫疾病等流产高危人群，且为开放性，单中心的RCT研究，重要亚组分析时样本量较少，故研究结论是否普遍推广值得商榷。英国的TABLET试验［53］和荷兰的T4LIFE试验［54］等针对RSA或不孕人群进行的随机对照研究，结果显示较安慰剂组，L-T4治疗并不会改善活产率，且在妊娠丢失、早产等次要结局上两组无显著差异，遗憾的是，上述研究并未分析L-T4的剂量及给药时机对妊娠结局的影响。此外，在美国的全国性大型回顾性队列研究中，Maraka等［55］纳入了5405例亚临床甲状腺功能减退孕妇进行了妊娠结局的分析，其中16%接受了甲状腺激素治疗。研究显示，治疗前TSH为 4.1～10.0 mIU/L的孕妇中，L-T4干预后流产风险降低55%，而TSH在 2.5～4.0 mIU/L的孕妇中，L-T4干预不仅没有降低流产风险，而且并未从中受益，还增加了早产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压及子痫前期等不良妊娠发生的风险，这提示对该类人群，L-T4治疗的安全性有待考证。

2017年美国甲状腺协会（ATA）指南［56］及2019年我国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南［57］指出，计划自然妊娠的TAI女性暂不启动L-T4治疗；对甲状腺功能正常伴甲状腺自身抗体阳性、有不明原因流产史的女性可以考虑给予L-T4治疗，且妊娠期间需要定期监测TSH浓度，但2次大型随机对照试验研究证实甲状腺激素治疗不能改善该类患者的妊娠结局，妊娠期间服用L-T4不应该被推荐或应用于临床实践。未来的研究重点应放在明确哪类TAI患者可以从甲状腺激素治疗中受益，并开展L-T4治疗的RCT研究，以明确L-T4给药时机、剂量及能否对妊娠结局产生影响。 

3.2  硒制剂和维生素D  研究发现补充硒可以降低甲状腺抗体滴度，但也有阴性报道。Wang等［58］纳入了364例研究对象的随机、安慰剂对照、双盲试验研究结果显示， TPOAb滴度在硒补充后3个月和6个月分别下降了10.0%和10.7%，而安慰剂组，TPOAb滴度在随访期间有增加趋势。然而，2016年英国的一项随机临床研究结果显示，对轻中度碘缺乏的单纯TPOAb阳性的孕妇给予60 µg/d 硒补充（自妊娠12周到分娩后）并不会降低妊娠期TPOAb的滴度和阳性率，但可以将低TSH及FT4的水平［59］。此外，长期补硒可能会增加患2型糖尿病的风险。目前，由于缺乏对硒制剂降低TPOAb滴度时间、量效关系的证据以及出于妊娠期使用硒母胎安全性考量，ATA指南和我国指南均并不推荐对TPOAb阳性的妊娠妇女常规补充硒治疗。补充维生素D可以降低 TPOAb 和TgAb滴度，降低妊娠丢失及早产发生危险［60］，但也有相反的报道。仍需要开展随机对照研究，进一步探索维生素D在合并TAI异常RSA患者治疗中的有效性。

3.3  免疫治疗  TAI异常可以认为是全身免疫功能紊乱的临床表现之一，随着越来越多的研究发现L-T4治疗并未能明确改善TAI女性的妊娠结局和生育状况，免疫治疗引起了广泛关注。目前针对合并TAI异常的RSA妇女，常用的免疫治疗包括糖皮质激素治疗和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。然而，关于使用糖皮质激素能否改善TAI异常RSA患者妊娠结局的RCT研究较少。有几项研究表明，TAI女性行体外受精（IVF）助孕后口服小剂量糖皮质激素治疗，临床妊娠率有所改善，但流产率很高［61-62］ 。林素仙等［63］研究结果显示，使用中小剂量泼尼松治疗合并TAI异常的RSA患者，可明显降低TPOAb和TgAb水平，提高活产率。在最新的一项研究中证明，糖皮质激素可以改善抗甲状腺抗体阳性的辅助生殖技术（ART）助孕妇女的妊娠结局，但不能降低流产的风险［64］。仅少数研究认为IVIG治疗可以增加妊娠成功率［65］。而且，IVIG治疗不仅费用昂贵，且使用中可能有过敏反应及血栓形成。因此，ATA指南不推荐对于ATA阳性但甲状腺功能正常且有反复妊娠丢失史的女性进行IVIG及糖皮质激素治疗。对于合并自身免疫病或自身免疫异常的TAI患者，计划妊娠及妊娠期间妇产科应与风湿免疫科共同商议该类患者的诊疗计划。

04结语

甲状腺自身免疫异常尤其是TPOAb与RSA的发生关联密切，但具体机制尚未完全阐明，合并ATA阳性的RSA患者的诊治方案尚未达成统一的共识。越来越多的证据提示TAI引起RSA的机制与机体全身自身免疫功能紊乱、失衡等相关［66-68］，因此临床上应重视对RSA患者进行甲状腺及其他免疫指标的筛查。L-T4、糖皮质激素、IVIG、硒以及补充维生素D治疗能否改善合并TAI的RSA患者的妊娠结局尚缺乏足够的循证医学证据，仍需要进一步研究加以证实。

参考文献 略

来源：《中国实用妇科与产科杂志》2024年4月 第40卷 第4期

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