EHA中国风 | 付蓉教授团队研究成果亮相EHA_第29届欧洲血液学会（EHA）年会

EHA中国风 | 付蓉教授团队研究成果亮相EHA

2024-06-28 来源：医脉通

关键词：第29届欧洲血液学会（EHA）年会

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付蓉

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第29届欧洲血液学会（EHA）年会于2024年6月13日-16日在充满活力与热情的西班牙马德里盛装启幕。这一欧洲最具规模的血液学国际会议，历年来都是全球血液学精英的盛会。来自世界各地的专家学者齐聚一堂，分享他们在血液领域的最新科研成果，共同探索这一学科的前沿理念和技术。

天津医科大学总医院付蓉教授团队共有8项研究入选本次EHA年会，医脉通特整理如下，以飨读者。

MUC4基因突变促进补体沉积并增加阵发性夜间血红蛋白尿患者血栓事件的风险（摘要号：P809）

血栓形成是阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)患者最常见的并发症和主要死亡原因，而终末补体的激活是导致血栓形成倾向的主要因素。前期研究发现，与细胞抗粘附功能密切相关的MUC4基因在PNH血栓患者中突变率显著升高。本研究旨在证明MUC4突变通过促进终末补体沉积而增加PNH患者血栓形成的风险。

研究方法：采用ELISA和终末补体沉积实验证实PNH急性血栓患者终末补体的异常活化。采用qRT-PCR检测MUC4的表达水平，并分析其与临床指标的相关性。然后，利用siRNA敲低野生型K562细胞（K562 WT）和PIGA敲除的K562（K562 KO）细胞中MUC4的表达水平，检测C5b-9沉积水平的变化。最后，研究者构建了下肢深静脉血栓形成模型，比较了不同种类小鼠血栓形成的重量和长度。获得局部血管进行H&E染色和C5b-9免疫组化染色。

研究结果：1. 急性血栓组(PT)血清C5b-9水平明显高于正常对照组(NC)和无血栓组(P)。终末补体沉积实验也证实了PNH急性血栓患者的终末补体过度活化。2. PT组MUC4 mRNA表达水平显著低于P组，且与血浆D-二聚体水平呈负相关。此外，研究者发现MUC4敲低后，细胞表面补体沉积显著增加。这些发现表明，MUC4表达下调可促进补体沉积，并可能增加PNH患者血栓形成事件的风险。3. 血管结扎48小时后，血栓牢固附着于局部血管壁上，HE染色显示血栓阻塞血管腔。MUC4全基因组敲除小鼠(M)和造血系统特异性Piga基因敲除小鼠(P)的血栓重量和长度均高于正常C57BL小鼠(NC)组，而造血系统特异性Muc4和Piga双敲除小鼠(MP)组的血栓最长、最重、密度最大。此外，MP组血栓组织中局部补体C5b-9的沉积增加。

研究结论：MUC4基因突变促进补体沉积，增加PNH患者血栓形成事件的风险。我们建议对未接受补体抑制治疗的MUC4突变PNH患者进行预防性抗凝治疗。

靶向多发性骨髓瘤乳酸代谢增强CAR-T细胞的抗肿瘤效应的研究（摘要号：P844）

靶向肿瘤细胞代谢是多发性骨髓瘤（MM）的有效治疗方法。MM细胞糖代谢十分活跃，这不仅会促进肿瘤细胞的增殖，还会导致乳酸生成过多，从而产生抑制性免疫微环境。对单羧酸盐转运体（MCT）途径和线粒体丙酮酸载体（MPC）途径的协同抑制可在抑制乳酸外流的同时阻止由乳酸转化的丙酮酸进入线粒体，这将导致MM细胞内环境酸化，并激活肿瘤细胞的氧化应激。此外，降低细胞外酸化率可以减轻免疫微环境的抑制，恢复免疫效应细胞（T 细胞和 CAR-T 细胞）的功能。我们的研究结果表明，靶向MM细胞乳酸代谢可以增强CAR-T 细胞对MM患者的抗肿瘤效应。本研究通过抑制乳酸外流和增加细胞内乳酸浓度，可以同时影响肿瘤细胞的生存和恢复免疫细胞的功能，甚至增强CAR-T细胞的功能，以证明靶向乳酸代谢可能是治疗MM的有效方法。

研究方法：通过流式细胞术检测MM患者提取的骨髓单个核细胞（BMMNCs）中免疫细胞的数量和功能。细胞实验根据用药情况分为四组：对照组、MCT 抑制剂组、MPC 抑制剂组和MCT抑制剂+MPC抑制剂组。MM 患者来源的 BMMNCs/CART细胞与MM细胞系进行共培养。

研究结果：首先，我们在MM患者的骨髓上清中检测到乳酸浓度明显升高，免疫细胞功能存在缺陷。同时，我们证实随着外源性乳酸浓度的升高，免疫细胞功能会进一步受到抑制。接下来，我们发现通过使用MCT抑制剂联合MPC抑制剂抑制乳酸外流和丙酮酸进入线粒体以增加细胞内乳酸浓度会促进细胞凋亡、抑制细胞增殖并阻滞细胞周期。两种抑制剂联合同样能够调节MM细胞的能量产生与代谢，在一定程度上诱导MM细胞的氧化应激，线粒体膜电位下降和ATP产生减少。最后，MM细胞系与患者来源的BMMNCs共培养结果显示联合用药组的肿瘤细胞凋亡率显著增加。更重要的是，联合用药通过降低微环境中的乳酸浓度，促进了免疫细胞功能的恢复，甚至是CAR-T细胞。

研究结论：我们证明靶向乳酸代谢途径是治疗MM的另一个有希望的靶点。抑制乳酸代谢途径和降低免疫微环境中的乳酸分子水平可以提高CAR-T治疗的疗效。

泽布替尼、来那度胺、利妥昔单抗、替莫唑胺和/或甲氨蝶呤（RLZT±MTX）作为新诊断PCNSL的一线治疗：一项前瞻性、开放标签、多中心临床试验（摘要号：P1185）

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）约占所有原发性中枢神经系统肿瘤的2%，占所有结节外淋巴瘤的4%至6%。PCNSL的发病率近年来不断上升，确诊时的中位年龄为65岁。大多数PCNSL的病理类型是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL；约占90%-95%）。PCNSL-DLBCL是一种罕见的高侵袭性淋巴瘤，由于其特点和特殊的受累部位，以往的治疗效果令人失望，预后较差。本研究旨在评估泽布替尼联合来那度胺、替莫唑胺和利妥昔单抗和/或甲氨蝶呤（RLZT±MTX）作为PCNSL一线治疗方案的有效性和安全性，尤其是对于无法耐受强化化疗的老年患者。

研究方法：这项前瞻性、多中心、开放标签、双队列研究计划招募40名患者（注册号：ChiCTR2000039485）。A组为年龄≤65岁、肾功能正常的年轻PCNSL患者，接受MTX（大剂量MTX 3.5 g/m²，每28天一次）与RLZT（利妥昔单抗375 mg/m² IV D1、来那度胺15 mg/m² D1-21、泽布替尼160 mg bid D1-21、替莫唑胺150 mg/m² Po D1-5）交替治疗，28天为一个周期，共6个周期。B组患者为年龄大于65岁的老年患者或年龄小于65岁的体弱患者或肾功能不全患者，接受RLZT治疗6个周期（28天/周期）。对于A组患者，如果患者在6个周期治疗后未获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR），则建议进行全脑放疗（WBRT）。如果患者达到CR或PR，则可进行自体造血干细胞移植巩固治疗。不愿意接受移植的患者可接受单药口服泽布替尼作为维持治疗，直至疾病进展或不耐受。对于B组患者，如果患者在接受6个周期的RLZT治疗后仍未达到CR或PR，则建议进行WBRT治疗。如果患者达到CR或PR，则使用泽布替尼作为维持治疗，直至疾病进展或不耐受。

研究结果：截至2023年6月30日，共有32名患者入组（其中A组 15人，B组 17人）。在所有患者中，ORR为81.2%，其中12人（37.5%）达到CR，14人（43.7%）达到PR。此外，3名（9.4%）患者病情稳定，3名（9.4%）病情进展，3名（9.4%）病情复发，4名患者（12.5%，3名死于病情进展/复发，1名死于COVID-19）死亡。RLZT+MTX组的ORR为86.7%（CR率 40%，PR率 46.7%），RLZT组为76.5%（CR率 35.3%，PR率 41.2%）。所有患者的中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）均未达到，估计24个月的OS和PFS率分别为77.1%和77%。同样，两组患者的中位PFS和中位OS均未达到，RLZT+MTX组的24个月OS率估计为83%，RLZT组为70%（P>0.05）。RLZT+MTX组的24个月PFS率估计为86.7%，RLZT组为70%（P>0.05）。

总体而言，50%的患者出现了血液学毒性。只有4名患者出现了≥3级的血液学毒性事件。40.7%的患者出现了非血液学毒性，包括胃肠道反应、皮疹、肝脏和肾脏损伤，只有3名患者出现了≥3级的不良事件（AE）。此外，15.7%（5/24）的患者出现肺炎，但没有因AE死亡。

研究结论：本研究表明，RLZT+MTX作为PCNSL患者的一线治疗有效且安全。值得注意的是，对于不能耐受大剂量化放疗的老年患者，RLZT显示出了广阔的前景。

Ash1L在重型再生障碍性贫血自然杀伤细胞中的表达水平及作用机制（摘要号：P810）

重型再生障碍性贫血（severe aplastic anemia，SAA）是以重度全血细胞减少和骨髓造血功能衰竭为特征的自身免疫性疾病，大量研究表明，自然杀伤（NK）细胞在SAA发病机制中发挥重要的免疫调节作用。组蛋白甲基转移酶Ash1L（Absent, small or homeotic 1-like）通过调控组蛋白H3K4以及H3K36的甲基化修饰水平，抑制炎性因子产生，在类风湿性关节炎、炎性肠病等自身免疫性疾病中发挥重要的调控作用。我们在SAA患者骨髓NK细胞中检测到Ash1L表达水平减低，这可能与NK细胞功能障碍和SAA的发病机制有关。这项研究探讨了Ash1L在SAA骨髓NK细胞中的表达情况及作用机制，完善SAA的发病理论。

研究方法：采用RT-PCR检测SAA患者骨髓NK细胞中Ash1L的mRNA表达水平。利用RNA-seq分析敲低Ash1L后基因富集通路。采用小干扰RNA（Small interfering RNA；siRNA）敲低THP-1、YT等细胞系中Ash1L的表达，分别利用PI检测细胞周期、Annexin V检测细胞凋亡。采用western blot和免疫荧光检测差异Ash1L表达下，DNA损伤标记物γ-H2AX蛋白表达差异及细胞核分布情况，叠加物理（X-ray）或化学（顺铂）因素诱导DNA损伤，重复前述指标检测。采用彗星实验检测差异Ash1L表达在有无顺铂作用下，DNA受损断裂的严重程度。采用western blot检测敲低Ash1L可能影响的DNA损伤修复通路。

RT-PCR检测骨髓NK细胞中Ash1L的mRNA表达。采用RNA-seq分析了Ash1L被敲除后的基因富集途径。采用小干扰RNA（Small interfering RNA；siRNA）敲低THP-1、YT等细胞系AshLl，采用流式细胞术检测细胞周期（PI)和细胞凋亡（Annexin V），采用western blot检测DNA损伤标记物γ-H2AX蛋白表达，采用免疫荧光检测γ-H2AX荧光强度。通过额外的物理（X 射线）或化学（顺铂）因素诱导 DNA 损伤，并重复与损伤相关的检测。彗星试验检测敲低Ash1L对顺铂存在或不存在时DNA损伤断裂严重程度的影响。Western Blot发现可能受Ash1L敲除影响的DNA损伤修复途径。

研究结果：与正常对照组相比，初治、部分缓解、完全缓解SAA组骨髓NK细胞Ash1L表达均降低，其中初治、部分缓解组降低水平具有统计学意义（p<0.001，p<0.05）。与初治重再组相比，部分、完全缓解组Ash1L表达均升高，且完全缓解组升高水平具有统计学意义（p<0.05）。敲低Ash1L的RNA-seq测序，Metascape分析提示差异基因富集在细胞周期和DNA损伤修复通路，GSEA分析显示差异基因富集在细胞周期免疫检查点。RT-PCR验证上述RNA-seq结果，发现敲低Ash1L后，一些细胞周期及DNA损伤修复基因表达明显下调。流式检测提示敲低Ash1L后细胞凋亡比例增加（p<0.05），G1期细胞比例增加，S期细胞比例减少。X-ray或顺铂诱导DNA损伤，Ash1L敲低组γ-H2AX表达升高、细胞核γ-H2AX荧光（FITC）强度升高，彗星实验表明，敲低Ash1L，DNA碎片量最多且迁移距离最长，表明DNA受损断裂程度严重。敲低Ash1L，DNA损伤修复通路ATM、CHK2、p53蛋白磷酸化水平升高。

研究结论：本研究结果证实，SAA患者NK细胞Ash1L表达水平减低，DNA损伤修复能力减弱，DNA损伤应答转为G1期阻滞及细胞凋亡，最终影响NK细胞数量及功能，参与SAA免疫发病进程。本研究首次从DNA损伤角度探究了Ash1L在SAA患者NK细胞功能异常中的作用机制，一定程度完善SAA的免疫发病理论。

补体C3a可通过抑制Sirt1激活PI3K/PDK1/SGK3 通路进而促进多发性骨髓瘤患者破骨细胞的形成（摘要号：P894）

骨髓瘤骨病是多发性骨髓瘤（MM）最常见的并发症。骨髓瘤骨病的发病机制主要是由于破骨细胞异常激活，导致骨吸收功能增强，同时伴有成骨细胞功能减弱或缺失，最终共同导致正常骨代谢失衡。我们之前的研究表明，补体C3a可激活破骨细胞参与骨髓瘤骨病的发病机制，但其机制是多样而复杂的。研究表明，Sinuins家族蛋白（Sirt1-7）在人体骨骼和软骨中表达并参与骨代谢平衡。我们通过RNA-seq分析和q-PCR验证发现，在初治MM患者中，补体C3a激活的破骨细胞中Sirt1的表达水平明显降低。这项研究探索了MM破骨细胞中补体C3a与Sirt1相互作用关系，及其参与骨髓瘤骨病发病的机制，从而为寻求诊断骨髓瘤骨病的敏感生物标志物和新的治疗靶点提供依据。

研究方法：首先，通过q-PCR、Western blot、流式细胞术和ELISA检测补体C3a、Sirt1、破骨细胞相关基因（RANKL/OSCAR/TRAP/ Cathepsin K）及骨病相关生物学标志物的水平。通过免疫共沉淀和免疫荧光验证RAW264.7细胞中C3a与Sirt1的相互作用关系。诱导初治MM患者的骨髓单个核细胞及RAW264.7细胞系形成破骨细胞，在诱导体系中加入 C3a 和/或 Sirt1 激活剂（SRT1720）/抑制剂（EX527），利用qRT-PCR检测破骨细胞相关基因的表达水平。过表达Sirt1的RAW264.7 细胞系及对照进行RNA-Seq分析，找到可能的作用机制，并在初治MM患者破骨细胞及Sirt1过表达/敲低的RAW264.7细胞系中进一步分析验证。最后，构建骨髓瘤骨病小鼠模型，体内注射C3a和/或Sirt1激活剂，取胫骨样本，固定后做micro-CT检测及胫骨骨髓病理（包括HE染色、CD138+组化染色及TRAP染色），验证破骨细胞C3a调控 Sirt1的表达及其在骨髓瘤骨病发病机制中的作用。

研究结果：初治MM患者破骨细胞的Sirt1表达水平低于对照，且与补体C3a、破骨细胞相关基因表达和骨溶解相关标志物水平呈负相关。免疫共沉淀和免疫荧光提示在RAW264.7细胞中C3a和Sirt1存在相互作用。Sirt1可抑制破骨细胞的形成，而补体C3a可逆转Sirt1的这种抑制功能，从而激活破骨细胞。Sirt1表达的增加导致PI3K/PDK1/SGK3通路受到抑制，而补体C3a可重新激活PI3K/PDK1/SGK3通路。敲除Sirt1可激活PI3K/PDK1/SGK3通路，补体C3a可增强该通路。骨髓瘤骨病小鼠模型中注射补体C3a或SRT1720发现，补体C3a显著增加了小鼠骨损伤程度，而SRT1720能有效地减轻C3a加重的骨损伤。

研究结论：补体C3a可通过抑制Sirt1激活PI3K/PDK1/SGK3通路，从而促进 MM 患者破骨细胞的形成。应用Sirt1激活剂SRT1720可减少破骨细胞的形成，减轻骨病的严重程度，有望用于治疗骨髓瘤骨病。总之，这项研究为骨髓瘤骨病患者提供了新的潜在治疗靶点和策略。

单核细胞通过CD200/CD200R途径介导MDS患者NK细胞功能衰竭（摘要号：P1871）

MDS的病理生理机制多种多样，包括骨髓祖细胞的遗传异常、表观遗传学变化、骨髓微环境的变化和免疫紊乱。导致MDS患者免疫紊乱的机制仍然难以捉摸。因此迫切需要找到具有预测性的生物标志物。CD200通过表达CD200R的细胞发挥其免疫调节作用。因此，具有上调的CD200的肿瘤细胞对抗肿瘤反应具有抗性。尽管CD200过表达与实体瘤、血液系统恶性肿瘤的发病机制有关，并且其表达与不良预后有关。然而，关于CD200在MDS患者骨髓细胞中的表达的报道很少。

研究方法：该研究包括2019年7月至2021年7月在中国天津天津医科大学总医院血液科诊断的40名MDS患者、40名AML患者和30名健康对照。1.应用流式细胞仪检测单核细胞表面CD200和NK细胞表面CD200R的表达。2.将CD200mAb加入NK-92与SHI-1共培养体系中，用流式细胞仪检测共培养前后NK细胞表面活化受体的表达和SHI-1的凋亡。3.研究者用siRNA敲低NK-92细胞中CD200R的表达。应用蛋白质印迹法检测NK-92细胞Erk和STAT3的表达。

研究结果：健康对照组单核细胞CD200的表达显著低于MDS患者，也显著低于AML患者（6.52%±0.55%vs 16.97%±2.13%vs 31.45%±3.94%，p<0.05）（图1A）。表明CD200在MDS患者的单核细胞上高度表达。MDS组NK细胞CD200R的表达（31.49%±3.98%）显著高于健康对照组（8.76%±1.11%）（P<0.05）（图1B）。这表明CD200R在NK细胞表面的表达增加。

NK-92细胞是对多种恶性细胞具有细胞毒性活性的IL-2依赖性自然杀伤细胞，而SHI-1细胞是人类急性单核细胞白血病细胞。研究者发现CD200R在NK-92细胞表面上高表达（图1C），CD200在SHI-1细胞表面上也高表达（见图1D）。因此，研究者使用SHI-1细胞和NK-92细胞之间的共培养系统来模拟单核细胞和NK细胞在其微环境中的相互作用。

图1 A.CD200在单核细胞上的表达；B.NK细胞上CD200R的表达；C.CD200R在NK-92细胞上的表达；D.CD200在SHI-1细胞上的表达

为了进一步探索单核细胞如何影响NK细胞，研究者在共培养系统中加入了CD200mAb。然后在共培养前后检测NK细胞的活化受体。结果显示，CD200mAb组CD107a的表达明显高于对照组（70.99%±16.25%vs 57.84%±22.20%，P<0.05）。CD200mAb组的CD226（39.73%±3.51%vs 28.54%±3.11%，P<0.05）和NKG2D（74.83%±4.80%vs 55.40%±2.03%，P<0.05）的表达均高于对照组（图2A）。研究者还检测了共培养系统中SHI-1细胞的凋亡，结果显示CD200mAb组的SHI-1细胞凋亡显著高于对照组（23.64%±0.34%vs 20.15%±0.53%）（E:T为4:1）（图2B）。

研究者使用siRNA来敲低NK-92细胞中CD200R的表达。结果显示，与对照组相比，CD200R敲低组的Erk和STAT3酪氨酸位点的磷酸化水平显著增加。Erk和STAT3在各组之间没有显著差异。这一结果表明，阻断CD200R可增强Erk和STAT3磷酸化（图2C）。这表明单核细胞可以通过抑制Erk和STAT3磷酸化，通过CD200/CD200R途径与NK细胞相互作用。

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图2 A.在共培养系统中NK细胞上活化受体的表达；B.共培养系统中SHI-1的凋亡；C.敲低CD200R后Erk、STAT3、p-Erk、p-STAT3和CD200R的表达

研究结论：单核细胞通过CD200/CD200R途径介导MDS患者的NK细胞功能衰竭。

Pim-2激酶抑制剂诱导多发性骨髓瘤细胞免疫原性死亡的作用与机制研究（摘要号：P1933）

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病。Pim-2在MM中高表达。既往研究表明，Pim-2激酶抑制剂（SMI-16a）可有效抑制MM的增殖，但其免疫调节机制尚不清楚。这项研究探讨了Pim-2激酶抑制剂诱导多发性骨髓瘤细胞免疫原性死亡（ICD）的作用，并探讨SMI-16a对MM患者肿瘤细胞诱导DCs、T淋巴细胞激活介导的抗MM细胞的作用与机制。

研究方法：采用FCM法检测MM细胞中CALR和ROS水平的表达。MM细胞、DCs、pan-T淋巴细胞和NK细胞在体外以1：1：1：1的比例共培养，根据是否添加Pim-2激酶抑制剂或IL-15超激动剂融合蛋白进行分组。共培养后，用FCM检测DCs和NK细胞活化分子的表达变化，以及CD3+CD8+、CD3+CD57+、Naive T细胞和效应记忆T细胞的比例。采用FCM法检测MM细胞的凋亡情况。采用qtPCR方法检测IRE1、XBP1、CHOP和ATF-4基因的表达水平。应用Western blot检测IRE1-XBP1信号通路蛋白表达水平。

研究结果：这项研究中，Pim-2激酶抑制剂通过增加MM细胞中ROS的水平来促进DAMPs的释放（图A-C）。在共培养系统中，Pim-2激酶抑制剂可以上调DCs表面CD80、CD86、CD40和CD70的表达，促进CD3+CD8+ T细胞从Naive T细胞向效应记忆T细胞分化，促进T细胞功能分子的表达，并减少CD3+CD8+ T细胞表面CD57和PD-1的表达（图D-F）。IL-15超激动剂融合蛋白可协同促进NK细胞中CD107a和NKG2D的表达（图G）。在机制上，Pim-2激酶抑制剂上调IRE1-XBP1信号通路的表达，促进GRP78、p-IRE1、XBP1、CHOP和BAX蛋白的表达（图H）。最后，FCM结果显示，SMI-16a处理组和SMI-16a+IL-15超激动剂融合蛋白处理组的MM细胞总凋亡率明显高于对照组（图I）。

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研究结论：Pim-2激酶抑制剂诱导ROS的产生，促进GRP78/IRE1的解离。解离后，IRE1发生反向自磷酸化，上调IRE1-XBP1信号通路的表达，促进CHOP蛋白表达，介导MM细胞内质网应激（ER应激）。进一步，ER应激促进了MM细胞中DAMPs的释放，从而介导了ICD的形成。最后，联合IL-15超激动剂融合蛋白实现激活DCs、T细胞和NK细胞，并对MM细胞产生杀伤作用。

外周血淋巴细胞亚群对预测初治多发性骨髓瘤患者预后的预测价值（摘要号 P1974）

多发性骨髓瘤（MM）是一种无法治愈恶性血液系统疾病，并伴随复发。随着对MM的深入了解，免疫失调是MM重要发病机制，免疫失调参与恶性浆细胞增殖，存活，耐药并损害抗肿瘤免疫反应。患者免疫状态对MM患者的预后具有预测价值。本研究旨在探讨外周血淋巴细胞亚群对预测新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者预后的价值。

研究方法：本研究共纳入133例患者，利用LASSO回归从外周血淋巴细胞亚群中筛选预测因子。通过ROC分析计算最佳截断值。基于多因素分析结果，构建了列线图。通过一致性指数（C-index）和校准曲线测定列线图的预测性能。采用Kaplan-Meier曲线和对数秩检验比较总生存期和无进展生存期的差异。

研究结果：LASSO回归筛选出CD16+ CD56+ NK细胞的百分比和数量，CD3+ T细胞，CD8+ T细胞，CD19+ B细胞的数量作为预测因子。根据其系数，研究者计算了患者的免疫风险评分，免疫风险评分的AUC为0.737，最佳截断值为-1.834，并据此将患者分为两组。3年OS率为87.4% vs 49.0%，3年PFS率为70.1% vs 34.3%。通过多因素分析，研究者发现血清钙、高危染色体异常和免疫风险评分为预后影响因素，并以此构建列线图。列线图的C指数为0.793，校准曲线显示其预测能力良好。此外，列线图可以对当前预后系统不同分级的病人的危险度进一步区分（ISSI-II 3年OS率 97.2% vs 63.6%，ISS-III 3年OS率 88.4% vs 56.9%，R-ISSI-II 3年OS率 89.6% vs 63.9%，R2ISS I-II 3年OS率 94.7% vs 57.1%，R2ISS III-IV 3年OS率 92.6% vs 60.5%，P=0.003）。

研究结论：研究结果表明，外周血淋巴亚群对NDMM患者具有预后价值，可能是区分不同风险患者的潜在因素。

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