原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是罕见类型的结外非霍奇金淋巴瘤(NHL)，病灶范围局限于脑实质、脊髓、软脑膜和眼。95%以上患者的病理类型为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。PCNSL一线治疗是基于大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)联合化疗方案和放疗。
近期，第29届欧洲血液学会(EHA)年会于西班牙马德里盛大举行，会议中一项利妥昔单抗联合甲氨蝶呤、塞替派和奥布替尼(R-MTO)方案一线诱导治疗PCNSL患者的初步结果正式公布，值此之际，医脉通特邀研究作者山东省肿瘤医院李增军教授结合相关诊疗经验，解读该研究结果并分享PCNSL治疗进展。
李增军 教授
山东省肿瘤医院 淋巴瘤科主任, 主任医师 研究生导师
中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会委员；慢淋工作组委员；滤泡淋巴瘤工作组委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤专家委员会委员；CSCO中国自体移植工作组成员
北京科创医学发展基金会血液病专委会秘书长
中国医药教育协会淋巴疾病专业委员会委员
国家卫健委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国初级卫生保健基金会血液淋巴瘤专业委员会委员
山东省抗癌协会淋巴瘤分会候任主任委员
山东省临床肿瘤学会抗淋巴瘤委员会候任主任委员
山东省临床肿瘤学会白血病委员会副主任委员
山东省医师协会干细胞与细胞应用转化医学专委员副主任委员
山东省研究型医院协会血液学分会副主任委员
山东省医学会血液学分会委员
山东省医院协会肿瘤临床研究专业委员会委员
《中华血液学杂志》通讯编委；《中华肿瘤防治杂志》、《癌症》、《白血病淋巴瘤》杂志编委；第一或通信作者发表文章50余篇；2018版《中国慢淋诊治指南》和《慢性B淋巴细胞增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识》执笔人
医脉通：PCNSL是一组具有高度侵袭性和异质性的NHL亚型，能否请您谈谈目前PCNSL仍未被满足的治疗需求及新药进展？
李增军教授：PCNSL是一种较为罕见的疾病，占新诊断脑肿瘤的3%~4%、结外淋巴瘤的4%~6%。尽管随着治疗手段的不断进步，PCNSL的生存率有所提高，但预后仍然较差，据统计，PCNSL中位生存期（OS）为1.3年，3年预估OS率为37.7%（范围从仅接受放疗的14.1%至接受联合化疗的51.8%），5年预估OS率为30.5%1，被认为是整个淋巴瘤中预后最差的亚型之一。目前的治疗主要以大剂量甲氨蝶呤为基础，但其单用效果欠佳。近年来，新药取得了一定进展，如布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）、免疫调节剂等，上述新药与常规方案联合应用后疗效有一定提高，不过其长期效果仍需进一步研究。
新型BTKi奥布替尼通过分子结构的优化升级，提高了对BTK的激酶抑制性和选择性，降低了脱靶效应。同时，奥布替尼也有较好的血脑屏障透过率，是奥布替尼在中枢神经系统淋巴瘤应用的基础2-4。来那度胺、泊马度胺等免疫调节剂也在PCNSL的治疗中取得了不错的疗效，但需要更多研究和更长时间的随访来证实其疗效。
医脉通：以HD-MTX为基础的联合方案是目前PCNSL治疗的主流方案，请您结合临床实践谈谈当前一线治疗现状？
李增军教授：PCNSL难治基于以下两个原因。其一，许多治疗药物由于无法通过血脑屏障，从而难以进入中枢神经系统；其二，PCNSL具有较为特殊的生物学特性，导致众多药物对其无效。
因为能够透过血脑屏障进入中枢神经系统的化疗药物相对较少，所以目前对于各年龄段的PCNSL患者都主张使用大剂量甲氨蝶呤治疗。然而，单独使用大剂量甲氨蝶呤，疗效并不特别理想，故而需要联合利妥昔单抗、阿糖胞苷等其它药物，若进一步序贯自体造血干细胞移植（ASCT），患者疗效可能会更好一些。国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）的IELSG 32研究结果显示，甲氨蝶呤+阿糖胞苷+塞替派+利妥昔单抗（MATRix）方案相较于甲氨蝶呤+阿糖胞苷、甲氨蝶呤+阿糖胞苷+利妥昔单抗方案疗效更优，接受MATRix方案的患者CR率为49%，2年PFS率达到61%，但该方案4级血液学毒性较为常见，耐受性不佳，广泛应用受限6。
医脉通：今年EHA年会发布了您及您团队的最新研究成果——R-MTO方案一线诱导治疗PCNSL患者的初步结果，能否请您结合相关研究内容为我们解读此项研究的关键结果与结论？
李增军教授：上述IELSG 32研究表明MATRix方案，治疗PCNSL疗效较佳，然而其存在较大的毒副作用。在此情况下，我中心对该方案进行了一定修正：
保留了已被证实有效的利妥昔单抗、大剂量甲氨蝶呤以及塞替派，同时将阿糖胞苷从常规化疗中减去，将其加入动员方案中；
在利妥昔单抗、大剂量甲氨蝶呤以及塞替派的基础上联合了BTKi奥布替尼（R-MTO），并将其提升至一线治疗，期望能进一步提升PCNSL患者疗效；
将ASCT作为适合移植患者的标准治疗，对其预处理方案（塞替派+白消安+环磷酰胺）进行了改良，改为 TBA（塞替派+白消安+阿糖胞苷）方案，以降低费用并减少毒副作用，其疗效可能也会更佳。
2022年4月至2023年12月期间，本中心共纳入中位年龄为60岁的22例患者，治疗4个周期时，ORR为95.45%，CR率为90.91%。6例患者接受ASCT后，疗效评估均为CR；所有患者12个月PFS率和OS率分别为71.88%和78.10%7。研究结果显示：R-MTO疗效较好且毒副作用可控，但还需要进一步扩大样本量并延长随访时间，以进一步验证该方案的安全性和有效性。
医脉通：请您分享一下对未来PCNSL治疗的期待或展望？
李增军教授：截至目前，PCNSL依旧属于较为难治的淋巴瘤类型。R-MTO方案虽疗效及安全性良好，但对于部分70岁以上的老年患者而言，可能难以耐受。故而，如何进一步提升这部分患者的疗效，就现有的药物和方案来看，仍颇具难度。新型BTKi、免疫调节剂，以及抗PD-1单抗等药物，为此类患者带来新的选择，但其长期疗效以及长期生存情况，尚需进一步研究与观察。
此外，就B细胞淋巴瘤而言，一些其它新的治疗手段，在中枢神经系统淋巴瘤中亦展现出了一定疗效，例如双特异性抗体，CAR-T细胞疗法等。但这些方案价格较为高昂，其次副作用相对较大。在中枢淋巴瘤上，其疗效能否有更优异的表现以及长期生存能否进一步提高，值得我们期待。
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