2024年6月13日-16日，第29届欧洲血液病学会（EHA）年会在西班牙马德里盛大召开。作为血液学领域的国际盛会，2024 EHA汇聚全球顶尖血液专家，共聚一堂分享、探讨前沿血液领域研究成果。随着中国血液学科的快速发展，我国越来越多学者携创新成果亮相国际舞台，发出响亮的中国学术之声！

苏州大学附属第一医院吴德沛教授、金正明教授团队题为“ORIENT研究：基于OR应答适应性导向的奥布替尼联合R-CHOP方案治疗初治non-GCB DLBCL”的研究结果（Abstract: P1167）再次入选大会壁报展示。值此之际，医脉通特邀金正明教授接受采访，对该研究的进展进行解读并分享其对临床实践的启示。

*non-GCB：非生发中心B细胞

吴德沛 教授

主任医师、教授、博士生导师
苏州大学附属第一医院血液科主任
国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任
江苏省血液研究所副所长
苏州大学造血干细胞移植研究所所长
第十三届、十四届全国政协委员
中华医学会血液学分会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会副主任委员
《中华血液学杂志》总编辑

金正明 教授

苏州大学附属第一医院血液科
淋巴瘤亚专科负责人
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中华医学会血液分会淋巴瘤学组委员
江苏省肿瘤防治联盟淋巴瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会常务委员
江苏省血液病质量管理委员会委员
中国老年医学会血液分会委员
参编【血液病学】、【卫生部抗菌药物规范使用培训教材】等，在恶性血液病诊治及造血干细胞移植领域具有丰富临床经验

曲昌菊 教授  

副主任医师，医学博士，硕士生导师  美国MD Anderson 癌症中心博士后  

美国迈阿密大学Sylvester Comprehensive癌症中心访问学者    

北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会第一届委员会常务委员  

江苏省研究型医院学会造血干细胞移植和免疫治疗专业委员会常委
  江苏省研究型医院学会细胞治疗（CAR-T）专业委员会委员  

江苏省老年医学会淋巴瘤分会青年委员会副主任委员  

江苏省医学会第十届血液学分会淋巴瘤学组委员  

江苏省医学会血液学分会第十届青委会委员  

中国女医师协会靶向治疗青年委员会委员  

江苏省抗淋巴瘤联盟委员  

第五批姑苏卫生青年拔尖人才  

2011和2012年两次获美国血液学年会授予的“成就奖”   

2013年获美国M.D.Anderson癌症中心颁发的“Performance Reward”  

2022年获第二届人民好医生·金山茶花奖（淋巴瘤领域）优秀典范专家   

主持国家和江苏省自然科学基金及苏州市课题5项，参与国内外课题10余项   

在JCI、Blood等刊物发表SCI 论文30余篇，第一作者或通讯作者20余篇

医脉通：您团队开展的ORIENT研究初步结果去年披露于2023EHA年会，今年再次以壁报形式亮相2024EHA年会，您能否简单介绍一下研究的背景以及方案设计概况？

金正明教授：DLBCL是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，根据细胞起源的不同可分为：生发中心B细胞（GCB）和non-GCB。尽管R-CHOP免疫化疗方案提高了DLBCL的治疗效果，并成为初治DLBCL的标准治疗方案，但对non-GCB DLBCL的疗效仍然差于GCB DLBCL，non-GCB DLBCL患者接受R-CHOP治疗后的总体复发率超过30%¹。基于此，有很多血液专家团队针对这方面的问题设计临床研究，希望能够找到超越R-CHOP的方案，而既往开展的ROBUST2和PHOENIX3研究表明，来那度胺联合R-CHOP或伊布替尼联合R-CHOP相比R-CHOP未能改善non-GCB DLBCL患者的疗效，因此亟需探索更加有效的治疗方案。

我们中心设计的ORIENT研究^4,5是一项前瞻性、多中心、开放标签、Ⅱ期研究，入组患者首先接受奥布替尼（O）（150 mg，QD）+利妥昔单抗（R）（375 mg/m², D1）诱导治疗21天，随后增强CT评估病灶缩小≥25%的患者（获得完全缓解[CR]/部分缓解[PR]/微小缓解[miniR]的患者，研究定义病灶缩小25%-50%的疗效评估为miniR），被定义为有效敏感人群；而病灶缩小＜25%的患者被定义为无效不敏感人群。其中有效敏感人群进一步接受O+R-CHOP-like方案治疗6周期，每周期21天。此项研究通过引入短期诱导设计希望能找到对BTKi更为敏感的人群特征，同时可以通过临床数据验证奥布替尼高激酶选择性带来的最大限度保留利妥昔单抗ADCC作用的机制特点。

研究的主要终点为O+R-CHOP治疗结束时的CR率，次要终点为OR诱导治疗结束时的疗效应答（mRR，定义为CR+PR+miniR），O+R-CHOP治疗结束时的总体缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）及安全性。

*CHOP：环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松

医脉通：去年ORIENT研究初步数据表明，对OR短期治疗有应答的初治non-GCB型 DLBCL患者序贯给予O+R-CHOP联合治疗，可获得协同抗肿瘤疗效和高CR率，且安全性好。今年的研究在去年基础上有哪些新的数据和更新？您能否总结概括下这项研究现有的疗效和安全性结果？

金正明教授：2023EHA我们报道的数据⁴显示，截止2023年3月6日，在纳入的11例可评估患者中分析得到：第一，初治non-GCB DLBCL患者对OR短期治疗的应答率高，OR治疗21天，mRR达到90.9%；另外亚组分析显示：MYC/BCL2双表达、结外受累、MYD88突变和CD79A突变患者对OR短期治疗的mRR均为100%。第二，OR获益患者接受O+R-CHOP治疗，疗效显著，O+R-CHOP治疗≥3周期患者的CR率为100%。第三，O+R-CHOP方案安全性好，在OR诱导治疗期仅出现1-2级血液学不良事件（AE），≥3级AE发生率低。

今年在2024EHA展示的数据⁵显示，截止2024年1月30日，共入组24例患者，III-IV期患者比例为91.7%，EI患者比例为58.3%，DEL患者比例为33.3%；另外伴有MCD、BN2、N1、TP53mut和其它亚型突变的患者比例分别为25%、8.3%、4.2%、12.5%和29.2%。在22例完成诱导治疗的患者中评估疗效表明，初治non-GCB DLBCL患者对OR短期治疗的应答率高，mRR 95.5%（CR 27.3%；PR 63.6%；miniR 4.5%）。

本次更新首次披露了随访期间的疗效情况，治疗结束后每3个月进行一次随访评估，中位随访时间为7.8个月。共计12例患者达到第一次随访时间，7例患者达到第二次随访时间，1例患者达到第三次随访时间，每次随访的ORR和CR率均保持为100%。说明OR获益患者接受O+R-CHOP治疗后，依旧能保持长期的高缓解，或可对患者的生存延长带来更大的获益。

亚组分析显示，双表达、结外以及基因分型为MCD/BN2/N1的患者的诱导期mRR均达到100%，并且整体治疗期间，基因分型为MCD/BN2/N1亚型的患者其CRR为100%，表现优于其他分型。

安全性方面，OR获益患者序贯O+R-CHOP治疗，安全性良好，仅4例（16.7%）患者在OR诱导期间报告≥3级AE；整个治疗过程中，19例（79.2%）患者发生AE，且≥3级AE发生率较低；最常见的AE是血液学相关事件和感染，且大多是轻度至中度；未观察到AE导致的死亡或治疗中断。

医脉通：本次数据的更新延续了去年亮眼的疗效及安全性结果，您认为基于本次数据的更新，ORIENT研究对临床实践有何新的影响或启示？

金正明教授：non-GCB DLBCL患者尤其是伴有双表达、结外受累的患者预后差，临床疗效欠佳，目前指南对于这类患者尚未制定标准的治疗方案。而本研究亚组分析显示，双表达、结外受累以及基因分型为MCD/BN2/N1的患者对OR短期治疗的应答适应性高。通过OR短期治疗的高应答性一定程度上证明了奥布替尼与利妥昔单抗最佳搭档的地位。

本研究根据患者对OR的短期应答适应性和药物敏感性选择后续联合治疗方案，本次更新数据再次表明，对OR短期治疗有应答的初治non-GCB型 DLBCL患者序贯予O+R-CHOP联合治疗，可获得协同抗肿瘤疗效和高CR率，且安全性良好。

本研究相比于另两项同样探索采用无化疗诱导方案治疗初治DLBCL患者的SMART START研究⁶（RLI-RLI+CHOP）以及Gentle Initiation研究⁷（ZR2-ZR2+CHOP）：SMART START及Gentle Initiation研究均为“利妥昔单抗+来那度胺+BTKi”三药方案且患者需接受2个周期的无化疗治疗进行诱导，而ORIENT研究为“利妥昔单抗+BTKi”两药方案且患者仅需接受1个周期的无化疗治疗。在无化疗治疗后，三个研究的ORR均达到85%以上，而ORIENT研究其ORR达到了90.9%，说明ORIENT研究在更短周期更少治疗负荷的基础上，依旧能带来显著的治疗疗效，为患者提供了一种高效低毒的诱导治疗方案选择；另外，ORIENT是目前唯一一个通过引入短期诱导筛选对BTKi更为敏感人群的研究，从而能够选择预期获益更佳的患者进入到后期的联合治疗中。

* RLI：利妥昔单抗+来那度胺+伊布替尼；ZR2：泽布替尼+利妥昔单抗+来那度胺

综上，奥布替尼联合R-CHOP-like方案有望成为初治non-GCB型DLBCL治疗的有效选择，也期待后续长期随访结果以及更多研究予以证实。

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