套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，占NHL的6%~8%，大部分呈现侵袭性疾病特征，现有治疗方法难以治愈，整体预后较差¹。尽管初治MCL患者对免疫化疗的治疗反应良好，但通常会在几年内复发或面临难治困境，复发/难治性（R/R）MCL患者治疗选择有限，在临床上仍存在未被满足的需求，亟待高效低毒的治疗方案。CD20×CD3双特异性抗体格菲妥单抗（Glofitamab）创新的“固定疗程给药”模式，能否有望破解R/R MCL这一难题？近期，2024年欧洲血液学会（EHA）年会盛大举行，会议中公布了一项格菲妥单抗单药治疗既往接受过多线治疗的R/R MCL患者的有效性和安全性研究结果。医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院陶荣教授、首都医科大学附属北京同仁医院王亮教授进行解读与点评，详细内容整理如下。

本文亮点集锦

在既往接受过多线治疗的R/R MCL患者中，固定疗程格菲妥单抗单药治疗可诱导高缓解率和持久缓解。

大多数在治疗结束（EOT）时达到完全缓解（CR）的患者在EOT后15个月仍保持疾病无进展且存活，其缓解可以持续²。

迷雾重重，R/R MCL患者亟需疗效更优的治疗选择

MCL患者预后较差，虽初始缓解率较高，但早期复发较为常见，有研究显示MCL随着复发次数增加，后线治疗缓解持续时间缩短³。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）是R/R MCL常用方案，但是经BTKi治疗后发生疾病进展（PD）或复发的患者预后较差，BTKi耐药患者后续治疗的有效率仅为26-32%^4-6。BTKi耐药患者后续治疗选择有限，因此对经过BTKi治疗的R/R MCL患者，仍需要新的有效治疗方案。

峰回路转，格菲妥单抗为R/R MCL患者带来持续缓解

格菲妥单抗是一种具有独特的2:1（CD20:CD3）结构的双特异性抗体，可同时与T细胞和B细胞结合，重定向以清除恶性肿瘤B细胞。在一项I/II期研究（NCT03075696）中，固定疗程的格菲妥单抗单药治疗既往接受过多线治疗的R/R MCL患者中显示出深度且持久的的缓解和可控的安全性，今年EHA年会更新了此项研究数据。

研究纳入了≥18岁、既往接受过≥1次系统治疗、ECOG PS评分为0/1分的患者，给予格菲妥单抗最多12个周期的固定疗程治疗。为预防细胞因子释放综合征（CRS），给药前7天给予奥妥珠单抗（1000mg或2000mg）预处理方案。研究终点为完全缓解（CR）、总缓解率（ORR）、CR持续时间（DOCR）、缓解持续时间(DOR)和无进展生存期（PFS）。

截至2023年9月4日，共纳入61例患者，60例患者接受研究治疗，既往中位治疗线数为2，其中73.3%的患者对既往末线治疗难治。在既往接受过BTKi治疗的31例（51.7%）患者中，93.5%为BTKi难治，既往中位治疗线数为3，87.1%的患者对末线治疗难治。格菲妥单抗治疗的中位持续时间为7.4个月，中位治疗周期数为12。

中位随访17.2个月时，60例患者的CR率为78.3%，ORR为85.0%。既往未接受过BTKi治疗和既往接受过BKTi治疗的患者中均观察到较高的CR率（86.2%、71.0%）和ORR（96.6%、74.2%）。固定疗程格菲妥单抗单药治疗实现了持久CR，数据截止时大多数CR（59.6%）仍在持续，所有患者的中位DOCR为15.4个月，中位DOR为16.2个月（图1）。

图1 患者DOCR

界标分析显示，固定疗程格菲妥单抗治疗在15个月时实现了具有临床意义的PFS和OS，所有患者的15个月PFS率为54%，OS率为71.4%。此外，大多数在EOT时达到CR的患者在EOT后15个月保持疾病无进展且存活，CR患者的15个月PFS率为59.2%，OS率为72.7%（图2、3）。

图2 EOT时不同疗效患者的PFS率

图3 EOT时不同疗效患者的OS率

安全性方面，AE的发生率和严重程度与格菲妥单抗的已知安全性特征一致，该研究未观察到新的安全性信号。CRS仍是最常见的AE，大多数CRS事件主要发生在治疗第1周期，且大部分为1-2级。此外，奥妥珠单抗预处理（2000mg）组的CRS发生率低于1000mg组，CRS中位持续时间短于1000mg组。

专家点评

王亮教授：MCL是一类相对少见具有高度异质性的B细胞NHL，疾病临床表现、风险因素与治疗方案等方面也存在较大差异。MCL患者预后较差，中位OS仅3-5年，虽初始缓解率较高，但早期复发较为常见⁷，特别是经BTKi治疗后难治或复发的MCL患者临床预后不良。

在该疾病人群中的研究显示，格菲妥单抗具有较高的抗肿瘤活性，且耐受性良好，将有望成为治疗多种侵袭性NHL的双抗，今年EHA年会也报道了格菲妥单抗治疗既往接受≥1线治疗的R/R MCL患者的关键性Ⅰ/Ⅱ期扩展队列研究数据，包括曾经使用BKTi治疗的患者，提示固定疗程的格菲妥单抗治疗可诱导患者持久缓解且具有良好的安全性，为此类患者提供了新的治疗选择，该研究结果将推动双抗在MCL治疗的进一步探索。目前，格菲妥单抗单药治疗（2000mg奥妥珠单抗预处理）R/R MCL的Ⅲ期研究(GLOBRYTE，NCT06084936)正在进行中，希望此项研究结果的公布，能为更多的R/R MCL患者带去福音。

陶荣教授：近年来，抗体药物技术迅猛发展，双特异性抗体逐渐成为肿瘤治疗领域的创新风向标。格菲妥单抗，是一种独特“2:1”结构的靶向CD20×CD3、全长的、全人源化IgG1双特异性抗体，格菲妥单抗已在中国获批治疗既往接受过至少两线系统性治疗的R/R 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者，为中国R/R DLBCL患者带来了更多生存获益。格菲妥单抗也是全球首个且目前唯一对R/R DLBCL患者进行固定周期治疗的双特异性抗体，其出现打破了“双抗需要治疗至疾病进展”的治疗模式。除了R/R DLBCL，格菲妥单抗在R/R MCL中的应用探索也在如火如荼地展开中。今年EHA年会披露的这项研究结果表明，固定周期的格菲妥单抗在重度经治的R/R MCL患者中，尤其在既往接受过BTKi治疗的患者，显示出可观的深度且持久缓解，并且在治疗结束后，其缓解获益可以持续。期待未来该药物能为更多类型的NHL患者带来新的治疗获益。

王亮 教授

首都医科大学附属北京同仁医院血液科主任

主任医师，教授，博士生导师

中华医学会血液学分会第十一届青年委员会委员

中国人体健康科技促进会细胞免疫治疗专委会主任委员

北京医学会血液学分会委员

Cancer Medicine杂志副主编

European Journal of Haematology中国区总编辑

擅长淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤的诊治

主持国家自然科学基金4项，发表SCI 40余篇

陶荣 教授

医学博士，主任医师

复旦大学教授，博士研究生导师

复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤科主任

复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤多学科首席专家

上海市抗癌协会淋巴瘤专委会副主任委员

中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员

中国医药教育协会转化医学专委会常务委员

擅长淋巴瘤的诊治，对NK/T细胞淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤，高危弥漫大B细胞淋巴瘤的诊治有较为深入的研究

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